上世纪40年代，德国学者Werner发现中老年男性容易出现类似于女性围绝经期的症状，如：潮热、阵汗、性功能减退和易怒烦躁等，首次提出了“男性更年期综合征”这个名称。此后的半个世纪，人们对男性更年期这个定义始终存在着争论，原因是与更年期女性雌激素骤然下降不同，中老年男性体内的睾酮（testosterone, T）随年龄增长呈缓慢下降过程。

基于此，2005年由国际男性研究学会（ISSAM）提出了男性迟发型性腺功能减退症（LOH）的概念，认为LOH是指血清睾酮水平在中老年男性中随着年龄的增加而进行性下降，低于健康青年男性的正常范围，多个器官或系统出现一系列与雄激素部分缺乏相应的临床症状和体征的综合征^[1]。LOH严重影响着中老年男性的生活质量。

一、发病机制

中老年男性睾酮水平下降主要是由于睾丸间质细胞数量和功能的改变以及下丘脑-垂体-性腺轴多水平的反馈调节功能障碍所致。老龄化可引起睾丸对促性腺激素（Gn）的反应性降低、睾酮对下丘脑-垂体水平的反馈性抑制作用增强、垂体对促性腺激素释放激素（GnRH）的反应性降低、睾酮分泌的节律性减弱或缺乏^[2]，最终导致LOH。

二、LOH的诊断

1. 临床表现

诊断可治疗性性腺功能减退症时，需要有睾酮缺乏的相关临床症状和体征。性腺功能减退症最常见的临床症状是性欲减低，其他表现包括：勃起功能障碍、肌肉容积和力量下降、体脂含量增加、骨密度降低和骨质疏松、身体活力下降和情绪抑郁等^[3]。上述各项症状虽不是雄激素缺乏特有的表现，但提示有睾酮缺乏的可能性。出现1项或同时出现多项上述临床症状时，应联想到有血清睾酮水平降低的可能。

一些量表如老年男性症状量表（AMS）和中老年男性雄激素缺乏自测表（ADAM）已被用来监测LOH的症状及疗效评估，但其特异性较低，因此不推荐单纯以此诊断LOH^[4]。

2. 雄激素水平测定

在正常成年男性体内，睾酮（T）是雄激素最主要的活性形式，血液中的睾酮60%与性激素结合蛋白（SHBG）紧密结合，约38%与白蛋白结合，但这一结合较弱，游离睾酮占2%左右。一般认为，游离睾酮及与白蛋白结合的睾酮是具有生物活性的睾酮。人体中睾酮的分泌存在昼夜节律。一般来说，睾酮水平峰值在6 am~8 am，而谷值在6 pm~8 pm，下降幅度大约为40%。而SHBG水平也有其昼夜节律，峰值在4 pm，而谷值在4 am。因此，一般推荐在上午采集血标本进行睾酮水平检测，以其最大值来评价缺乏与否，各国指南均推荐在7 am~11 am采血^[3]。

血清总睾酮（TT）是目前最常用的雄激素检测项目。关于诊断LOH的切点暂无统一标准，一般认为总睾酮>12 nmol/L（3500 ng/L）时不需要雄激素替代治疗，<8 nmol/L（2300 ng/L）时常能通过补充雄激素获益。若睾酮介于8-12 nmol/L，则需根据游离睾酮（fT）进行判断，各国指南大多推荐以225 pmol/L（65 pg/mL）作为fT的正常下限^[3]。 

3. 鉴别诊断

值得注意的是，引起睾酮水平下降的原因多种多样，在诊断LOH之前需要排除其他的病因[5]。测定血黄体生成激素（LH）水平有助于鉴别诊断原发性和继发性性腺功能减退症，LH正常或偏低提示继发性睾酮缺乏。当血清TT低于5.2 nmol/L（1500 ng/L）或疑似继发性性腺功能减退症时，应检测血清催乳素水平和血清雌二醇，排查催乳素瘤和男性乳房发育。

全身感染、心理压力、某些药物如阿片类、大剂量糖皮质激素、中枢神经系统兴奋剂会影响促性腺激素和睾酮的生成，上述因素引起的暂时性睾酮降低^[3]。

此外，某些长期的慢性疾病也可能是性腺功能减退症的原因，如类风湿关节炎、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病、2型糖尿病、代谢综合征、HIV感染等都可以引起类似LOH的临床表现，在实际操作中需要对相关情况进行初筛，必要时充分评估并给予相应的处理。

三、睾酮替代治疗

睾酮替代治疗（testosterone substitution therapy, TST）是LOH治疗的核心。TST的目的是维持血中睾酮的生理浓度（健康青年男性正常范围中限），维持性功能和正常性欲。

1. 启动TST的指征^[6]

①血清TT <8 nmol/L（230 ng/dL）：睾酮治疗往往能够使患者获益；

②若血清TT 8~12 nmol/L：重复测定血清TT及性激素结合球蛋白（SHBG）水平，并计算fT水平，游离睾酮水平低于225 pmol/L（65 ng/L）是需行TST的强有力依据；

③血清TT >12 nmol/L（350 ng/dL）：无需接受TST。

2. 禁忌证^[6,7]

①前列腺癌或乳腺癌；

②红细胞增多症（血细胞比容>54%）；

③严重睡眠呼吸暂停综合征；

④良性前列腺增生伴有严重下尿路梗阻（IPSS>21分）；

⑤严重心脏或肝功能衰竭；

⑥PSA>4 nmol/L（或PSA 3~4 nmol/L但合并前列腺癌高风险因素）

3. 睾酮制剂^[3,8]

现有多种睾酮制剂，包括肌肉注射、皮下注射、经皮吸收、口服、含服的制剂，在成分和给药方式上都各有其优劣。目前国内仅有口服和肌内注射两种剂型。

睾酮在经过肝脏时具有明显的首过效应。既往应用的17-烷基化睾酮由于有潜在肝脏毒性，现已禁用。目前唯一推荐的药物是睾酮十一酸酯溶于脂质介质中制成的胶囊，用法为40-80 mg，bid或tid口服，经肠道淋巴系统吸收从而避开了首过效应，但其吸收受进食影响较大，因此建议随餐服用。

注射用睾酮包括速效制剂和长效制剂。前者包括环戊丙酸睾酮和庚酸睾酮，常用给药方式为每2~4周50~400 mg，肌注，短效制剂的缺点是患者血睾酮水平波动大，患者自觉情绪和波动也较大。现今更加常用的十一酸睾酮，作用时间更长，可维持更为平缓的血药浓度，1000 mg/4 ml的制剂推荐每10~12周注射1次，250 mg/2 ml的制剂推荐每月注射1次。但由于长效肌注睾酮制剂不能模拟睾酮分泌的昼夜节律性，对下丘脑-垂体存在长期明显的负反馈抑制，导致睾丸萎缩和抑制精子生成的不良反应。

4. 最短疗程

启动TST后，性欲、性功能、肌肉功能、情绪障碍等患者常见诉求应在3~6个月内得到改善，骨密度改善需更长时间。因此，LOH患者可采用最小疗程3个月的TST诊断性治疗，3月后评估患者症状改善情况，若无改善应终止治疗，寻找引起LOH症状的其他原因^[7]。

5. 不良反应及监测

TST的不良反应包括诱发或加重睡眠性呼吸暂停、红细胞增多、心血管疾病、肝功能异常、血脂增高等，要定期随访。因此，更倾向于选择睾酮短效制剂进行替代治疗，一旦发生不良反应可及时中止治疗。

此外，尽管目前无证据表明TST会增加前列腺癌风险，但在TST期间仍需密切监测PSA。对年龄>45岁的患者，TST前应进行PSA和直肠指检，PSA>4 ng/L或指检异常者应予以活检。一旦启动TST，患者应在第3、6、12个月随访可能出现的前列腺疾病，以后每年至少检查1次。若在TST起始后1年内PSA水平升高超过1.4 ng/mL或者任意一次随访中PSA>4 ng/mL，建议评估前列腺肿瘤情况^[3]。

睾酮替代治疗期间红细胞增多症可能加重，尤其是老年男性用睾酮注射制剂进行治疗时，应定期监测其血红蛋白水平（如治疗开始前、启动治疗后3~4个月、12个月，此后至少每年1次）^[9]，通过不断调节睾酮剂量和（或）定期静脉切开放血，以保证使红细胞压积<0.52~0.55。

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