作者：杨婧，李蓉，北京大学第三医院妇产科，山西医科大学第二医院

子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）在发达国家是最常见的妇科恶性肿瘤之一［1］。子宫内膜增生症（endometrial hyperplasia，EH），包括子宫内膜非典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AH）和子宫内膜不伴非典型增生，很有可能发展为EC［2］。据报道，3%～5%的EH患者年龄在40岁以下，呈现出年轻化趋势，她们在确诊时仍然有迫切的生育要求［3-4］，且往往同时合并异常子宫出血、不孕症、肥胖、2型糖尿病和代谢综合征等。EH的治疗仍以手术治疗为主，但近年来随着临床研究的不断深入和生殖领域技术的不断成熟完善，对于有保留生育功能愿望的妇女来说，建议在内膜完全逆转后尽快接受辅助生殖技术 （assisted reproductive technology，ART）以成功妊娠。但是，有关EH患者保留生育功能治疗后的妊娠时机、控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）前预处理、COH方式等生殖策略仍存在一定争议，是目前研究的焦点问题。本文就EH和早期EC患者的助孕策略，包括COH前预治疗、COH时机、COH方案选择、COH的妊娠安全性及保护措施等方面进行综述。

1  COH前预治疗

1.1   生活方式干预  多项荟萃分析表明，体重指数升高与EC风险升高相关［5］。在肥胖女性中，存在一种促进肿瘤发生的代谢状态［6］；这种状态与高雌激素血症、炎症、胰岛素抵抗和血清脂肪因子浓度改变有关，并导致致癌信号通路的多种变化［7］。生活方式干预实现了与EC相关的血液生物标志物的改变，可能通过改变肥胖相关致癌信号通路帮助提高此类患者的生存率［8］。因此，生活方式干预应当作为COH前预治疗的一个潜在目标在临床当中予以贯彻执行［9］。

1.2  大剂量孕激素治疗  孕激素属于类固醇激素，具有促进细胞分泌分化，抑制炎症和侵袭以及抗血管生成作用，通过降低雌激素受体表达水平来抑制内膜癌细胞的生长［10］，主要用于有强烈生育愿望的AH和早期EC患者的保守治疗。目前，常用药物有醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）和醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，MA），推荐使用剂量为MPA 400～600mg/d或MA 160～320mg/d，持续至少6个月，并通过活检和影像学检查进行随访评估［11-12］。有研究发现，孕激素治疗早期EC的完全缓解率（complete remission，CR）为77.7%～82.0%，复发率为29.2%～38.0%［13］；早期EC患者运用高效孕激素治疗后的妊娠率为70.0%，生育率为63.0%［10］。

1.3  左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）  近年来，使用LNG-IUS不仅是一种预防策略，而且是子宫内膜增生（包括AH）和早期EC的有效治疗策略［2］。LNG-IUS将黄体酮以比口服或注射制剂高得多的浓度局部递送到子宫内膜。LNG-IUS安全性高，依从性好，可行长达5年的有效给药（每日释放52mg宫内黄体酮）。使用Pipelle抽吸活检装置可以谨慎地进行子宫内膜重复取样［14］，而不会使LNG-IUS脱位，经组织学分层后，LNG-IUS使用者治疗AH的有效率为90.6%，早期EC的有效率为66.7%，与口服孕激素治疗的女性相当［15］。6～12个月后残留的细胞学异型性与治疗失败密切相关［16］。目前，尚需进行更大规模的随机对照试验和成本效益分析方面的研究，以得出LNG-IUS联合或不联合口服黄体酮或二甲双胍治疗低级别EC年轻女性的有效性、安全性、成本或资源使用方面的结论［2，17-19］。

1.4  二甲双胍  二甲双胍具有多种抗增殖机制：降低胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF1）水平，增加孕激素受体浓度，降低孕激素抵抗［20］。有荟萃分析结果表明，二甲双胍可以逆转与肿瘤进展相关的增殖生物标志物，并有助于提高EC后的生存率［21］。其他学者发现，在孕激素中加入二甲双胍后，CR没有显著性差异，但活产率只有不到20% ［22］。因此，目前尚没有足够的证据支持在保留生育能力治疗的临床试验之外使用二甲双胍作为COH预治疗［23］。

2  COH时机

预治疗的目的是为有生育需求的AH和早期EC患者提供时间窗成功妊娠完成生育，所以COH时机的把握至关重要。我国2022年版专家共识指出，连续2次病理学达CR时可准予备孕，推荐积极ART助孕治疗，相对安全有效，可缩短CR与妊娠间隔时间，有利于降低复发率。有研究表明，高效孕激素治疗后3个月评估为CR时，建议继续巩固治疗3个月后启动COH可获得更好的卵巢刺激结果［24］。也有研究发现，该类患者在达病变CR后仍有高达15.8%～35.2%的复发率，CR与体外受精（in vitro fertilization，IVF）治疗间隔较短更有利于获得活产［25］，因此，建议在病变缓解后尽早实现妊娠。故如果患者高龄且有强烈生育愿望，病理类型为AH/早期EC，于病变首次CR后即可备孕。如果卵巢功能欠佳，可在服用孕激素或带环期间促排以有利于累积胚胎。

3  COH方案选择

尽管许多研究证实了ART的安全性，但仍有许多反对意见认为COH可能增加EC/AH病变的复发。众所周知，COH过程涉及高剂量促性腺激素（gonadotropin，Gn）的使用，血清雌激素水平超生理水平，可能导致肿瘤病变复发。因此，EC/AH患者COH方案的选择尚无明确结论。目前，常用的方案包括拮抗剂方案、长方案、黄体期卵巢刺激方案和微刺激方案。

3.1  拮抗剂方案  下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH） 拮抗剂通过快速竞争性结合GnRH受体，使卵泡成熟的时间能与子宫内膜发育的时间同步，故对于卵巢储备功能不足患者具有一定优势，有利于争取最为合适的时间取出成熟的卵子进行受精，提高体外受精（IVF）的成功率。与长方案相比，拮抗剂方案使用Gn的时间减少，剂量减低，COH周期内的雌激素水平更低，减少了雌激素暴露和卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的发生，在冻胚移植周期中，两者的临床妊娠率并无显著差异［26］。对于有生殖需要的EC/AH患者，有学者倾向于选择来曲唑联合Gn的COH方案，可以降低COH过程中的雌激素水平［27］。然而，一项关注IVF治疗和EC/AH患者复发结果的最大研究表明，不同的COH方案对子宫内膜病变的复发没有影响［28］。因此，相较于微刺激方案无法获得卵子或可移植胚胎的高风险，拮抗剂方案可作为COH的重要选择，以缩短CR至妊娠的间隔时间。有关其在EH患者助孕中的应用尚需进一步相关研究加以证实。

3.2  长方案  促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）通过发挥降调节作用，使卵泡发育同步，同时抑制子宫内膜增生，降低保守治疗过程中药物蓄积对子代的影响。Xia等［26］研究结果表明，新鲜移植周期中，GnRH-a组获得的卵母细胞数量和临床妊娠率显著高于拮抗剂组，而流产率显著低于拮抗剂组。但是在长方案或超长方案中，子宫内膜短时间内暴露于高雌激素浓度（18350pmol/L以上），是否增加子宫内膜病变复发风险，目前尚无明确结论。因此，临床上需严格控制辅助生殖技术用药时间及剂量，严密监测子宫内膜情况。

3.3  黄体期卵巢刺激（progestin-primed ovarian stimulation，PPOS）方案  PPOS即在黄体期的高孕激素状态下进行COH，对于子宫内膜具有保护作用。有学者指出，PPOS方案是保留生育能力治疗后IVF过程中刺激排卵的一种可行且安全的策略，促排卵年龄和子宫内膜病变治疗时间是子宫内膜疾病复发的2个稳定的预测因素［29］。也有学者认为，该方案虽然可在卵巢刺激期间给予子宫内膜孕激素的保护，但是无法在取卵周期进行新鲜胚胎移植，延长了获得妊娠的时间，移植时也将子宫内膜再次暴露于雌激素之下，其相对安全性尚需进一步探究［30］。

3.4  微刺激方案  来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，其选择性较高、耐受性好、药理作用强，可抑制雄激素向雌激素转化，进而降低体内雌激素水平15%～95%，达到控制雌激素水平的目的。Azim等［27］建议采用来曲唑联合Gn进行促排卵，可同时避免OHSS和病变复发，且不影响卵母细胞的质量、受精率及获胚数。此外，来曲唑抑制非优势卵泡生长，利于诱导单卵泡发育，故特别适用于同时患有多囊卵巢综合征者。缺点是微刺激方案通常增加无法获得卵子或可抑制胚胎的风险［31］，获得令人满意的妊娠结局的可能性相对较低，且延长了成功妊娠的时间，增加子宫内膜病变复发的风险。

总之，COH方案各有优缺点，有关不同COH方案与EH复发率的相关性仍有待进一步研究证实［9］。研究结论的差异与研究人群、移植方式、临床结局定义等多方面因素有关。可以认为，对于有生殖需求的EC/AH患者的COH方案，根据取卵率、可得胚胎率、临床妊娠率、活产率，临床有更多的选择。

4  COH的妊娠安全性及保护措施

体外受精-胚胎移植是相对高效的助孕措施，但是COH时需短时间内根据卵泡生长情况给予一定剂量的Gn，子宫内膜暴露于高雌环境，对子宫内膜病变复发是否存在影响是目前争议的热点问题。目前，临床上Gn的使用在一定程度上是安全的，但作为临床医师应当根据卵泡生长情况限定药物用量［32］。多项研究表明，随着IVF次数的增加和疾病随访时间的延长，EH复发率逐步升高，而妊娠率并未得到改善，故遇到多次助孕不成功者，临床上需要结合患者年龄、体重指数、子宫内膜对药物反应的渐进性、保守治疗的安全性和生育力评估情况，综合考虑动态权衡可否继续保守治疗，必要时手术治疗［33］。对于生育后的建议，若患者有“二胎”“三胎”需求，考虑继续保留生育能力，应在分娩后半年行子宫内膜病理检查，根据病检结果决定下一步诊疗方案。若内膜病变复发，则应根据其病理类型、保留生育愿望和生育力评估结果，慎重选择是否继续保留生育力。

特别提出的是，临床实践ART中我们仍然要注意严格保护子宫内膜。首先，建议在COH过程中同时使用LNG-IUS。LNG-IUS的使用可使子宫内膜局部药物浓度达循环药物浓度的1000倍，循环内的雌激素峰值水平下降 20.9%，有助于保护子宫内膜，同时不影响卵细胞和胚胎的质量，适合于卵巢功能低下，需要多次COH者［34］。其次，对于各种因素造成的ART助孕周期中止，应在月经后半周期加用地屈孕酮12～14d。第三，对于辅助生殖技术用药剂量过多、时间过长者，应建议在胚胎移植前再次评估子宫内膜状况以确保妊娠安全性［35］。

5  结语

综上所述，目前已有足够的数据支持对于希望未来生育的EC/AH患者，可选择保守治疗。孕激素治疗是目前惟一经过试验和测试的保留生育能力的治疗方案。改变生活方式、减轻体重和LNG-IUS的使用可促进病变逆转和整体健康状况，可用于这类患者群体的COH预治疗。在病变获得CR后，可酌情放宽指征，尽快接受ART助孕，可将拮抗剂方案作为COH的重要选择，以缩短CR至妊娠的间隔时间。临床实践中必须保持警惕，同时考虑患者年龄、体重指数、子宫内膜状况等，识别有风险的患者，严密监测，在保证患者安全的前提下给予制定个体化助孕策略和生育计划，为患者生育结局的改善带来希望。

参考文献略。

来源：杨婧，李蓉.子宫内膜增生症和早期子宫内膜癌患者的控制性超促排卵策略研究进展［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(5)：566-569.

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