作者：周正荣，王红，周佳佳，戴丽，江苏阜宁县康复护理院；陈志才，张月，盐城市大丰区仁爱残疾人服务中心
孤独症最早于1943 年由美国医师Kanner 报道。20 世纪70 年代，孤独症正式被归为心理发育障碍。1980 年DSM-III 提出了广泛性发育障碍的概念和分类，1992 年ICD-10 也将该障碍归属于广泛性发育障碍。2013 年DSM-5 取消了广泛性发育障碍，确定其最新疾病分类为
一项2000～2016 年的Meta分析报道我国儿童ASD总患病率为0.24%，男性患病率约为0.35%，女性则约为0.07%。ASD 病因尚不明确，早期研究认为环境变化与遗传易感性的相互作用可能是ASD发病的主要原因。
神经解剖学和脑网络功能研究显示ASD神经发育早期突触成熟和皮质连接的改变，导致皮质灰质变薄和额叶连接异常，功能性磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究提示ASD患者的静息态额颞连通性降低。有研究提示ASD脑皮质兴奋性网络和抑制性网络之间存在失衡。抑制性皮质缺陷导致的γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）异常可能在ASD的病理生理中发挥关键作用。推测ASD 的潜在病因可能与异常神经可塑性有关。
ASD的临床干预目前仍以行为治疗为主。然而随着对病理生理学的深入了解，旨在逆转潜在神经可塑性缺陷的非侵入性脑刺激（non-invasivebrain stimulation，NIBS）技术，在包括ASD 在内的神经精神疾病治疗方面获得突破。这些非侵入性脑刺激技术主要包括：经颅磁刺激（transcranialmagnetic stimulation，TMS）和经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）。
TMS通过线圈的电流诱导可塑性变化，进而产生穿过颅骨的磁场，以达到激活神经元释放神经递质的作用。tDCS 则通过电极的微电流调节静息膜电位，同时诱导神经元兴奋水平发生改变。本文拟讨论不同类型的非侵入性脑刺激技术在ASD患者中应用的最新进展。
1. TMS在ASD治疗中的临床应用
TMS基本组件由电容、能使电容快速放电的控制器和导电线圈组成，主要作用机制是通过强电流在线圈上产生强磁场，然后磁场无创伤地穿透颅骨进入大脑皮质，并在相应的皮质引起局部微小感应电流，使神经膜极化移位而改变神经元的兴奋性，诱导皮质功能重组，最终产生行为和认知的变化。
刺激的实际效应取决于刺激部位、线圈形状和方向、强度和刺激频率等。低频TMS（≤1 HZ）可增强受刺激皮质区域的抑制作用，而高频TMS（≥5 HZ）可增强受刺激皮质区域的兴奋性。高频θ爆发刺激（theta burst stimulation，TBS）以固定的脉冲程序发放更低强度的快速刺激，大大缩短了治疗时间，提高了治疗的可接受度。
1.1 TMS对行为的影响
TMS治疗的行为效果评价，主要借助于重复行为的减少和孤独症特异性症状的改善。2019 年Kang 等将TMS应用于低功能ASD儿童治疗，比较治疗前后的异常行为检查表（Aberrant Behavior Checklist，ABC）评分，发现治疗对行为学评分有积极影响，并且接受TMS治疗组的前额区、左侧颞区、右侧颞区和枕区alpha 峰值频率均有显著升高，其与脑成熟和脑网络发育密切相关，这可能是TMS对ASD儿童产生疗效的原因。
有研究显示，对试验组ASD儿童进行TMS 刺激，经过18 次TMS治疗后，试验组儿童运动反应时间缩短、准确性提高，重复行为子量表（Repetitive behavior subscales）和ABC得分均有改善。TMS 的短期治疗效果已经得到许多证据的支持，部分研究表明TMS 还有望成为ASD 潜在的持久疗法。一项对ASD患者的左额叶背外侧皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）进行TMS治疗的研究显示，参与治疗的ASD 儿童在临床表现上得到显著改善，P300 潜伏期也被缩短，治疗效果可以维持6 个月。未来仍需要具有更长随访间隔的研究来确定TMS 对行为调节的长期影响。
1.2 TMS对认知的影响
ASD 患者认知障碍通常包括社交行为改变、学习困难和记忆减退，认知障碍的改善相对与行为改善更加困难。DLPFC在工作记忆及较高级认知加工中发挥重要作用，DLPFC 常常作为刺激靶点，可改善皮质及皮质下的结构联系，从而改善临床症状。Enticott 等通过随机双盲方法对ASD患者双侧前额叶背内侧皮质进行TMS 干预（5 Hz，刺激时间10 s，间隔时间20 s，持续15 min）。结果发现，TMS治疗组的社交障碍相关症状显著减少，在困难和情绪化社交情境中的焦虑也相应减少。
内侧前额叶皮质区在认知、情感、行为和情绪调节等方面起着关键作用，因而推测该研究通过对这些区域的刺激提高皮质兴奋性，从而减轻社交障碍和社交焦虑。TMS 治疗后，患儿额叶区域、左右颞区及枕部区域的PAF 明显提升，这一变化也可作为认知准备的衡量标准，并可能成为认知功能的神经标志物。
1.3 TMS对言语的影响
ASD患者言语障碍通常表现为流畅度欠佳、韵律紊乱、词汇重复及语用障碍等。一项针对3～10 岁ASD儿童言语障碍的随机对照试验，刺激靶点选择在Broca 区域，结果发现治疗后的患儿注意力轻度改善，主动言语表达有显著性增加，而被动词汇量没有明显变化。
Broca 区域是运动性语言中枢，参与学习和模仿行为，该区域的激活解释了言语表达症状的改善。有研究将刺激选择在左下顶叶部位，观察到了表达词汇量和言语流畅度的增加，社会反应能力提高。该脑区在情感面孔的处理中起着重要作用，以此为靶点的TMS治疗可以提高镜像神经元系统的稳定性，具有治疗语言和情感处理障碍的潜力。这些发现表明TMS治疗对ASD个体的言语功能有益。
2. tDCS在ASD治疗中的临床应用
tDCS通过放置在头皮上的电极，对大脑皮质输送微弱而恒定的电流，增加或减少内源性神经元放电的动作电位频率来促进或抑制突触传递，从而使靶区皮质兴奋性增加（阳性刺激）或减少（阴极刺激）。研究认为，阳极的刺激能抑制GABA释放，阴极的刺激则抑制
2.1 tDCS对行为的影响
Hadoush 等报道了在50 例ASD患儿中的双侧阳极tDCS干预结果，刺激部位在双侧前额叶和运动区。结果表明，患儿的孤独症治疗评估表（Autism Treatment Evaluation Checklist，ATEC）总分以及子项目中的社会性得分与生理活动和行为得分，都有显著改善，并且未发现明确副反应。Mahmoodifar 等发现tDCS 可以显著改善儿童的运动平衡能力；另一项研究也发现小脑部位的tDCS 治疗可以降低抽动行为的发生。Auvichayapat 等对10 例5～8 岁ASD患儿的左侧DLPFC实施阳极tDCS 刺激，结果发现治疗后患儿ATEC 的社会性行为改善。
研究对于行为改善的机制做了进一步探索，发现左DLPFC和蓝斑核部位N-乙酰天冬氨酸/肌酸和
他们还发现左DLPFC部位alpha 峰值频率及前额叶活动增加呈显著关联性，因此推断患儿社交能力、健康和行为问题的改善可能与左额叶皮质活动的增加有关。这些多项研究表明，tDCS 可以对运动和行为技能产生改善作用。
2.2 tDCS对认知的影响
在探索tDCS 改善ASD 患者认知功能的试验中，对左DLPFC 采用刺激是最常用的方法。对于认知功能的评价除了常规量表以外，脑电图复杂性的变化以及不同脑区之间的功能连接也可以间接反应。有研究采用最大熵比（maximumentropy ratio，MER）方法测量静息态脑电序列复杂度的变化，结果发现tDCS 组MER 显著增加，对照组无明显改变。该研究首次描述了tDCS 对ASD儿童脑电图复杂性的影响，即ASD患者的脑电复杂性降低，而阳极可增加脑电复杂性，由此进一步为tDCS 调节ASD儿童皮质兴奋性及神经元的兴奋-抑制平衡提供依据。
另有2 项结合量表的随机对照研究也发现，将阴极放在左DLPFC 区域可有效增强患者的整体社会功能，包括认知任务期间的信息处理效率的提高和情绪识别的增强。其中一项提示tDCS 可以降低ASD 患者社会认知信息处理回路中升高的θ波段兴奋/抑制比率，另一项提示tDCS 增强了前额叶静息态功能连接。这些研究表明，tDCS 治疗有可能改善认知和社会功能，但较少的研究数量使得证据的支持力度不够。
3. 非侵入性脑刺激技术的应用前景
现有循证证据表明，非侵入性脑刺激技术可以调节皮质的兴奋性和神经可塑性，因其具有易用性、安全性及有效性，近年来探索性地将非侵入性脑刺激技术应用于儿童及青少年神经发育障碍的临床治疗，并取得疗效。关于儿童和青少年TMS 和tDCS 的安全性的多项综述表明，这2 项技术具有临床实用性和安全性，可促进患有神经和神经精神疾病的青少年的康复，患儿和家长对治疗也有较好依从性。与TMS刺激时有噪音声响等影响因素不同，tDCS 无明显体感，且无噪音，其不良反应更小，因而可能更易用于ASD 患儿。
就基础研究而言，由于ASD的神经生理异质性及其神经生理机制尚未阐明，而且大部分临床研究都集中于刺激左DLPFC，因此今后可能需要结合ASD病理生理学、神经影像学和治疗人群的年龄确定个体化、最佳刺激方案，系统地评价非侵入性脑刺激的神经生理学效应。在临床疗效评定上，需依据CARS（Children Autism Rating Scale）量表、ATEC量表、儿童游戏疗法评估量表和发育评估量表等，更系统地评价临床疗效的变化。
虽然非侵入性脑刺激技术在ASD儿童和青少年中具有广阔的应用前景，且已经在部分国家和地区的得到临床应用，但是这类研究仍应关注其伦理问题，并且要充分考虑儿童未成熟大脑对刺激反应的影响，密切观察其副作用及不良反应。在设计刺激模式和方案上，需精确定位所接受刺激的脑区，以获得最佳治疗效果。此外，根据近年来非侵入性脑刺激技术在ASD儿童和青少年研究文献来看，仍然普遍存在样本量小、随机对照研究较少和疗效追踪不足等局限性。因此，大样本、多靶点、随机双盲和设置伪刺激对照等研究要素仍然是今后实验设计的重点要求。
同时，考虑到患者表现的多样性，在小样本基础上对特定症候群的观察研究，也将在很长一段时间内为ASD的脑调控技术不断提供新的认识。随着脑电图和脑磁图等检测手段的进步，高密度脑电、眼动和近红外等便捷检测设备的发展，以及脑网络与症候群研究在ASD研究领域的兴起，基于多模态数据和算法驱动对脑刺激治疗方案及疗效进行评价，将为ASD的脑调控技术研究提供新思路和新方向。
来源：周正荣,王红,周佳佳,等.经颅磁刺激和经颅直流电刺激治疗孤独症谱系障碍的研究进展[J].神经损伤与功能重建,2024,19(10):605-609.
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