作者：戴舒航，王琳，潘艺，刘晓晓，张军风，于涛，天津中医药大学第一附属医院

缺血性脑卒中是导致我国中老年人残疾和死亡的主要原因，近年来发病率、死亡率呈上升趋势。卒中患者往往遗留运动、认知、言语等单或多领域功能障碍，给家庭和社会带来巨大负担。近年来，非侵入性脑刺激已经成为具有前景的神经康复治疗措施，主要包括重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）和经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）。

tDCS直接作用于皮肤，不适用于皮肤有破损、过敏或颅骨缺损患者；rTMS利用电磁感应产生磁脉冲，直接刺激神经元达到兴奋或抑制神经元的作用，适用范围广且疗效显著。rTMS刺激模式主要包括高频rTMS（high-frequency rTMS，HF-rTMS）、低频rTMS（low-frequency rTMS，LF-rTMS）、Theta爆发刺激(theta-burst stimulation，TBS）。TBS 根据是否持续输送脉冲分为持续性TBS（continuousTBS，cTBS）和间歇性TBS（intermittent TBS，iTBS）模式。

cTBS 降低运动诱发电位幅度，抑制大脑皮质兴奋性，产生类似长时程抑制的效应；iTBS 促进运动诱发电位的产生，增强皮质兴奋性，产生类似长时程增强作用的效应。与其他常规的rTMS 模式相比，TBS 可在短时间内达到治疗效果，在抑郁症、缺血性脑卒中、癫痫等神经精神疾病方面显示出良好疗效。本文就近年TBS 治疗缺血性脑卒中机制研究进展作一综述。

1. TBS治疗机制

1.1 维持血脑屏障的完整性，促进血管生成

血脑屏障由脑血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞端足及血管基底膜构成。缺血缺氧导致脑血管内皮细胞发生坏死性凋亡，内皮细胞间紧密连接蛋白组分丢失并发生易位，星形胶质细胞水肿，血脑屏障受到破坏。星形胶质细胞参与胶质瘢痕的形成，与血管生成及修复相关。增生的星形胶质细胞在梗死灶周围形成胶质瘢痕，分隔梗死灶及正常脑组织，限制损伤范围，减少炎性细胞浸润、扩散，但过度反应的胶质增生影响神经修复。

cTBS 能减少卒中后血脑屏障组分（如ZO-1、occludin、claudin-5 和caveolin-1）的损伤，减轻IgG、葡聚糖等大分子物质的渗漏，降低梗死周围区域血脑屏障通透性，减轻星形胶质细胞过度反应形成胶质瘢痕，促进星形胶质细胞向A2 表型偏移，并上调神经营养A2 型星形胶质细胞中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β的表达，发挥神经保护及修复血脑屏障的作用。

卒中后缺血半暗带释放血管生成因子，促进内皮细胞增殖及祖细胞迁移，在梗死灶周围存在不完整且存活时间短暂的少量新生血管床，不足以支持神经细胞的功能活动，更易加重脑水肿。cTBS 能扩张梗死灶周围毛细血管，增加局部脑血流量，保留并长期维持血管形态，促进卒中后血管新生反应，上调血管重建相关蛋白，如血VEGF、Ⅳ型胶原、胰岛素样生长因子蛋白1、基质金属蛋白酶-2、9，增加梗死周围区域微血管的复氧和灌注。

血小板衍生因子受体β（platelet-derived growth factorreceptor-β，PDGFR β）是血管修复相关受体，PDGFR β的过表达可增加内皮祖细胞的增殖、迁移，促进血管生成，而cTBS可上调梗死周围A2 型星形胶质细胞PDGFR β表达，增强促血管生成作。

综上，在急性期应用cTBS 能减轻血脑屏障渗漏、抑制星形胶质细胞过度增生、调节星形胶质细胞极化、促进新生血管生成，为神经元的再生及剩余神经元提供物质基础。在急性期使用cTBS 是否能减少临床脑水肿及出血转化的发生概率需更多实验探究。且目前研究局限于cTBS，无iTBS对血脑屏障、血管生成影响的相关研究，而在临床实践中常在恢复期应用兴奋性磁刺激，因此对于TBS在此阶段的作用机制亟待论证。

1.2 抗炎、减轻氧化应激

卒中后坏死的神经元释放损伤相关配体及兴奋性毒性谷氨酸，促进小胶质细胞活化，在释放抗炎细胞因子及神经营养因子的同时产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），造成神经元损伤。卒中急性期小胶质细胞向M1、M2 两种表型极化，M2 型分泌神经营养因子，清除缺血组织及限制损伤范围；M1型产生促炎因子诱发炎症级联反应，释放血管活性因子收缩血管，产生ROS、一氧化氮、蛋白水解酶破坏血脑屏障。

cTBS 能减少小胶质细胞增生，同时增加M2 型小胶质细胞数量，减轻氧化应激产物3-NT的升高，促进锰超氧化物歧化酶（Manganese superoxide dismutase，MnSOD）产生，清除自由基，减弱卒中后还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamideadenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶活性及多种促炎细胞因子的表达。

iTBS 则通过抑制TLR4/NFκB/NLRP3 信号通路抑制梗死周围区M1 活化，促进小胶质细胞向M2 表型偏移，同时降低介导炎症反应的炎性小体组分，显著降低促炎因子水平并升高抗炎细胞因子白细胞介素（interleukin，IL）-10 表达，改善脑缺血小鼠运动功能。在急性期使用cTBS及iTBS 均能减轻炎症反应及氧化应激，但目前研究较为局限，无法区别二者效果差异。

1.3 保护神经元完整性，促进神经修复

血流中断及再灌注会造成梗死核心区神经元坏死，以及缺血半暗带神经元发生凋亡、焦亡。脑缺血导致促凋亡蛋白增加或细胞表面死亡受体与配体结合，增加线粒体外膜通透性，激活caspase 蛋白酶家族（主要为caspase-3 和caspase-9），触发细胞凋亡。cTBS 通过抑制缺血性卒中后线粒体/caspase 凋亡途径，减弱caspase-3、caspase-9 活性，保持线粒体膜完整性，减少细胞凋亡。

显著减少梗死周边区caspase-1 阳性细胞数，降低焦亡相关蛋白，减少梗死周围区域细胞焦亡，保持细胞膜完整。另外，iTBS 和cTBS 均能减少梗死周围区域突触结构的损伤。iTBS 和cTBS减少梗死周围区域神经元损伤的机制可能存在一定差异，目前暂无有力证据证明TBS能减少梗死核心神经元的坏死。

成年哺乳动物大脑的神经发生主要位于海马齿状回的颗粒下区和侧脑室的室管膜下区，但仅有少数新生纹状体神经元能在卒中早期存活。cTBS促进神经营养因子表达，诱导少突胶质细胞再生的并维持髓鞘化，增加卒中后梗死周围区域神经祖细胞池和新生神经元的数量，iTBS 增加神经干细胞聚集及迁移。TBS 还可能通过上调神经营养因子、减轻炎症反应等改善神经元生存微环境，实现神经元再生，但新生的神经元是否能代替受损神经元，修复目标神经环路有待商榷。

1.4 调节卒中恢复相关的基因表达

卒中后，iTBS和cTBS对基因的影响程度有一定差异，治疗后发生变化的基因生物学功能与免疫反应、炎症反应相关，上调的基因参与血管生成、炎症、损伤反应和细胞修复、结构重塑、神经保护、神经传递和神经元可塑性。

cTBS能上调参与神经保护、修复和组织重塑的基因Plat，iTBS 上调的基因包括参与调节G蛋白活性的Adcy8、参与调节生长的Gadd45b、参与增殖和分化的Mapk1、编码结构细胞骨架微管蛋白的Tubb5、血管生成激活剂VEGF-A、BDNF和其他与BDNF通路相关的基因、参与神经保护、修复和组织重塑的基因Creb1、Epn2 和Junb 及谷氨酸相关基因。与cTBS相比，iTBS在改变基因表达方面作用更为显著。

1.5 调节神经元兴奋性，影响半球间抑制

通过给大鼠运动皮质的植入电极施加低强度的iTBS 能降低对侧半球突触后电位的斜率，减弱半球间抑制，其机制可能与激活低阈值神经元有关。在卒中后10 天应用不同剂量的iTBS 均可改善运动功能，且恢复程度与患侧兴奋性呈正相关，而从卒中后1 个月开始应用小剂量iTBS 则未见功能改善。与cTBS相比，iTBS早期刺激组的突触后电位波幅、自发膜电位波动幅度更大。

大脑重塑涉及神经元突触的再生重连，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）作为重要神经递质参与重塑过程。卒中后在梗死周围可检测到GABA-A 型受体介导的相位性信号增加，增强的GABA相位信号可以促进行为恢复。在卒中急性期使用cTBS 可促进相位抑制，表现为微小兴奋性突触后电流的增加。

目前研究结果显示，在急性期应用cTBS可能更有利于改善神经元微环境，而iTBS在调节神经元兴奋性方面可能更具优势。但实践中TBS刺激深度有限，患者个体差异较大，因此在动物模型中TBS作用机制和临床上可能有所差异，其产生的效应可能难以用目前动物实验研究结果完全解释，因此未来仍需大量研究进一步探讨。

2. TBS临床研究进展

TMS的临床治疗基于半球间抑制理论，该理论认为卒中后健侧大脑半球对患侧大脑半球存在抑制作用，这一抑制过程通过胼胝体实现，由GABA-B型受体介导，阻碍功能恢复。目前常用运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）评估皮质脊髓兴奋性，iTBS 能促进MEP波幅，cTBS 对MEP波幅无明显影响。

一项Meta 分析显示，相对于LF-rTMS 及HF-rTMS，作用于卒中患者患侧M1 区的iTBS 不仅能增加患侧M1 的皮质兴奋性，而且降低了健侧M1 的皮质兴奋性，改善半球间抑制，由于cTBS临床研究较少，尚无确切结论。在健康受试者优势半球（即左半球）应用cTBS 能提高左半球GABA水平，同时降低右半球GABA水平，提高非优势半球的皮质兴奋性，促进大脑皮质与活动肌肉的耦合，显著提高非优势半球的皮质-肌肉一致性。

脑电图研究显示卒中恢复过程中患侧手臂运动功能的改善与固有振荡频率的变化之间存在正相关，iTBS 能增加卒中后患侧半球减慢的的固有振荡频率。弥散张量成像联合cTBS 研究显示，在健康受试者中cTBS 显著提升了手势模仿能力，姿势改善程度与胼胝体内更强的纤维完整性显著相关。然而目前研究结果不支持半球间抑制模型能预测患者的预后，关于TMS最佳刺激模式及位置尚无明确共识，因此本文仅提供目前常见有效TMS刺激范式以供参考。

3. 总结

目前对TBS作用机制研究较为局限，仅见于卒中后急性期或亚急性期，对于恢复期TBS 改善功能恢复机制研究较少，在减少梗死体积方面的研究结果不一致，未来仍需大量实验深入研究。TBS可能通过减轻血脑屏障组分损伤、促进血管生成、调节胶质细胞极化、降低炎症因子表达、减少神经细胞死亡等改善卒中结局。

在临床试验中，iTBS 的应用较cTBS更为广泛，卒中急性期应用cTBS 是否能改善患者远期功能障碍需要进一步验证。随着影像学的发展，在磁共振功能成像指导下可实现TMS具体定位大脑功能分区，或在弥散张量成像介入下观察脑网络连接变化完成个性化TBS治疗，在应用TBS后可观察到半球间的功能连接增强。

对于TBS的治疗方案，近红外脑功能检测显示单次的iTBS 无法引起明显大脑结构及功能的明显改变，短期内iTBS 治疗也无法明显改善神经功能缺损，因此卒中患者的TBS治疗可能需要尽早介入并长期维持，也可考虑与其他治疗方式联合应用。

来源：戴舒航,王琳,潘艺,等.Theta爆发式磁刺激治疗缺血性脑卒中机制研究进展[J].神经损伤与功能重建,2024,19(10):593-596+614.

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