导读

部分肾病会具有肾外特征，那么如何根据这些特征判断患者病情情况，进而治疗患者呢？

根据这个病例的十问十答，我相信各位会对免疫球蛋白A（IgA）血管炎和肾病有更深刻的认识。

病例回顾

患者女，24岁，因“双下肢皮下出血点伴尿检异常1月“入院。现病史：患者1月前无明显诱因出现双下肢皮下出血点，双侧对称，弥漫分布，按压不褪色，无突起，不伴恶心、呕吐，不伴腹痛、腹泻，不伴全身关节疼痛，就诊于当地医院查血常规:血红蛋白107g/l，血小板356*10*9/l，CRP17.54mg/l；肾功能：尿酸:615.8umol/l，血肌酐正常；尿常规：尿隐血3+，尿蛋白4+，当地医院考虑“过敏性紫癜”，给予依巴斯汀10mgQD，泼尼松10mgTID，芦丁片2片TID，复方甘草酸苷50mgTID，非布司他40mgQD治疗后双下肢皮肤出血点逐渐减退。10余天前无明显诱因双下肢皮下出血点较前增加，间断复查尿常规提示尿潜血及尿蛋白持续阳性。现为求进一步治疗收入我科。患者自本次发病以来，精神尚可，食欲正常，睡眠尚可，大便如常，小便如常，体重1月下降6kg。

既往史：脂肪肝半年余，未予特殊治疗。否认高血压、糖尿病、冠心病等病史。否认传染病病史。否认手术外伤史。否认输血史，否认药物过敏史。

未婚，未育。个人史及家族史无特殊。

入院查体：体温 36.5℃，脉搏92次/分，呼吸15次/分，血压 133/86mmHg，发育正常，营养良好，神志清楚，呼吸平稳，问答切题，口齿清晰，查体合作。全身皮肤粘膜无黄染，双下肢可见弥漫性出血点，双侧对称，按压不褪色（见下图）。全身浅表淋巴结无肿大。颈软，无抵抗，颈静脉无充盈，气管居中，双侧呼吸运动对称，双肺呼吸音清，双肺未闻及干啰音、湿啰音，心律齐，杂音未闻及。腹部平坦，无压痛，无反跳痛，肝脾力下未及。双侧肾区无叩击痛，双下肢无水肿，颜面部无水肿，病理征阴性。

图1 患者下肢肾外表现

入院化验：血常规：白细胞计数10.44*109/l ，红细胞4.69*1012/l，血红蛋白107g/L，血小板计数357*109/1；凝血功能未见明显异常；生化：尿素3.3mnol/l，肌酐（酶法)58umo1/L，尿酸490umo1/l↑，二氧化碳结合力28mmo1/l，白蛋白（溴甲酚绿法）38g/L↓，葡萄糖5.0mnol/l，总胆固醇5.58mnol/l ↑；游离甲功正常；抗磷脂酶A2受体抗体阴性；免疫全项+风湿抗体：血ANA阴性，IgA 690mg/dl↑，IgE 1030IU/ml↑，CRP1.73mg/dl↑，余未见异常。传染病指标未见异常；血免疫固定电泳，血ANCA、抗GBM抗体等未见明显异常；血游离κ轻链25mg/l↑，游离λ轻链46.3mg/l↑，比值未见异常。IgG 4正常；血沉30mm/h↑；尿常规：尿潜血3+，尿白蛋白2+，白细胞+，红细胞498个/HP；尿相差镜检：红细胞1360个/μ1↑，红细胞247.27个/HP↑，肾性95%；尿ACR 321.7mg/g↑；24小时尿蛋白定量1600mg↑；血NGAL、尿NGAL 正常。

入院检查：心脏彩超：EF64%，二尖瓣、三尖瓣反流（轻度）。腹部彩超：肝大，脂肪肝，肝囊肿，脾大，胆、胰未见明显异常。泌尿系彩超：右肾11.7*4.3cm，左肾11.5*5.6cm，双肾实质回声欠均匀(请结合临床化验)，双侧输尿管未见明显扩张，膀胱未见明显异常。胸部CT平扫未见确切异常。

进一步行肾穿刺检查结果如下：

光镜检查

肾穿刺组织可见 18 个肾小球，系膜细胞及基质轻度弥漫性增生,局灶节段中度加重,内皮细胞局灶节段增生，其中1 个纤维素样坏死，2 个纤维素样坏死伴小型细胞性新月体，1 个小型细胞性新月体，1个小型细胞纤维性新月体形成，系膜区嗜复红蛋白沉积。肾小管上皮细胞空泡颗粒变性，小灶状萎缩，小灶状刷状缘脱落，管腔内偶见少量红细胞管型。肾间质小灶状淋巴、单核细胞浸润伴有纤维化。小动脉管壁增厚。间质偶见少量散在CD44+,CD68+.CDI38+细胞：C4d+沿肾小球局灶节段系膜区、节段毛细血管櫸及节段鲍曼氏囊壁颗粒状沉积。

免疫荧光检查

可见 3 个肾小球。IgA++++、C3++沿肾小球节段系膜区团块状沉积，IgG、IgM、Clq、C4c、FRA、Alb为阴性。K链:沉积方式同IgA,其余未见特异性沉积:入链: 沉积方式同IgA,其余未见特异性沉积。IgG 亚型：IgGI(一)，IgG2(—)，IgG3 (—)，IgG4 (—)，HBsAg (—)，HBcAg(—)。

病理诊断

结合临床，符合：局灶增生坏死型过敏性紫癜性肾炎伴部分新月体形成，建议电镜进一步检查。

最终诊断：过敏性紫癜 局灶增生坏死型过敏性紫瘢性肾炎伴部分新月体形成，给予甲泼尼龙40mgqd静滴6天后患者双下肢皮肤出血点消退，出院时给予氯沙坦钾50mg qd+甲泼尼龙24mg qd +霉酚酸酯0.5g bid+羟氯喹0.2g qd+对症治疗。

十问十答

过敏性紫癜，又称亨诺-许兰紫癜(Henoch-SchoMeinpurpura,HSP)，现被称为IgA血管炎(IgAV)，是一种全身系统性的血管炎，其特征性表现为小动脉、毛细血管以及小静脉的血管壁和肾小球的中性粒细胞浸润伴IgA1沉积。IgAV累及肾脏称为IgAV肾炎，也就是我们既往熟知的“过敏性紫癜性肾炎”，其特点表现为慢性肾小球肾炎，肾脏病理表现为，荧光染色可见IgA特异性在肾小球系膜区颗粒样沉积。在成人肾脏病科室IgAV肾炎看似并不常见，针对上面这个典型病例，我有几点疑惑，并查阅文献找到了答案，和大家一起分享。

Q1

患者如果不行肾活检，能否诊断为IgAV肾炎？

可以。2023年IgAV肾损害诊疗规范[1]指出：IgAV肾损害诊断依靠典型的皮肤（可触性皮肤紫瘢不伴血小板减少和凝血功能障碍）、关节炎/关节痛、胃肠道腹痛和/或黑便及肾脏受累，这些临床特征中至少出现2种，容易作出诊断。但约1/4患者的首发体征并非典型皮疹，皮肤或肾脏活检证实白细胞分裂性血管炎伴以IgA沉积为主，即可确诊IgAV。该患者有典型的皮肤瘀斑，伴血尿蛋白尿，可诊断为IgAV肾炎。此外，肾病理提示IgA 4+沿肾小球系膜区沉积，进一步证实IgAV肾炎的诊断。

Q2

IgAV是一种全身系统性的血管炎，为什么该患者皮肤表现只局限在双下肢，身体其他部位没有？

IgAV皮损的形成是由于IgA1 在直径较小的血管壁沉积后，血管壁被破坏并产生炎症反应，红细胞自血管缺损处溢出，形成淤斑和紫癜。当红细胞大量溢出聚集在皮下时，合并炎症反应形成组织水肿，从而出现可扪及的紫癜[2]。根据累及血管的直径形成不同大小和形状的皮损。皮损常对称分布，在下肢远端、足部、臀部等位置多见，较少分布于头面部、躯干、手部等，可能是由于肢体低位部分血流速度较慢，IgA 容易沉积在这些部位的细小血管中有关[2-4]。

Q3

IgAV皮损需要皮肤活检吗？

不需要。2019年欧洲IgAV共识指出:对于非典型皮疹患者和/或排除其他诊断时，应进行包括IgA特异性免疫荧光染色的皮肤活检；虽然皮肤活检对确诊IgAV有重要意义，但是典型的下肢和臀部紫癜患者一般无需进行皮肤活检。

Q4

IgAV肾炎患者肾病理免疫荧光都是IgA为主的沉积吗？

IgAV肾炎肾脏活检证实白细胞分裂性血管炎伴以IgA沉积为主。但是，2019年欧洲IgAV共识指出：活检未发现IgA免疫荧光染色并不能排除IgAV诊断。有研究报道，极少数IgAV肾炎肾脏病理以IgG沉积为主，且这类病人病理表现较以IgA沉积为主者重，常伴有抗GBM抗体的阳性[5]。

Q5

IgAV除了累及皮肤和肾脏，还会累及哪些脏器？

除累及皮肤和肾脏外，IgAV 还常累及消化道、关节，典型症状包括腹痛、消化道出血、便血、关节炎或关节痛，也可累及肺部，中枢神经系统，胰腺等，表现为咳嗽、胸痛、咯血、脑出血，脑缺血性梗塞、胰腺炎、癫痫、意识改变等。

Q6

IgAV和IgA肾病是同一种疾病吗?

不是。IgAV主要指IgA沉积在小血管的血管壁所致的血管炎，临床多表现为非血小板减少性紫癜、腹痛、关节肿痛及肾脏受累等。IgA肾病是免疫病理学诊断，临床主要表现为反复发作的镜下或肉眼血尿，其特征是在肾脏免疫病理显示肾小球系膜区以IgA为主的免疫复合物沉积，以肾小球系膜增生为基本组织学改变。由于IgAV与IgA肾病均有IgA沉积这一典型病理生理特征，且IgAV常伴有肾脏的受累，均表现为肾小球系膜增生和系膜区显著的IgA沉积，故2012年Chapel Hill会议新的血管炎命名共识中将IgA肾病归结为IgAV局限于肾脏的病变。

吴小川等人[6]研究显示：

（1）IgAV和IgA肾病二者在病因上并无明显差别，均可由感染、免疫反应、炎症介质、遗传因素等方面引起免疫复合物在肾脏沉积所致。

（2）IgAV临床分型包括：孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、血尿和蛋白尿型、急性肾炎型、肾病综合征型、急进性肾炎型、慢性肾炎型共7种。国内多个学者对IgAV进行的临床回顾性研究表明，其临床分型以肾病综合征型最多见，血尿和蛋白尿型次之，急进性肾炎型和慢性肾炎型相对少见。IgA肾病临床分型与IgAV类似，但以无症状性血尿或蛋白尿最常见，其次是肾病综合征及慢性肾炎型。

（3）国内外研究表明，在IgA肾病和IgAV肾炎患者中，病理检查均提示肾小球IgA沉积。IgA肾病免疫复合物以系膜区沉积为主，但在IgAV肾炎患者中，IgA在肾小球毛细血管袢沉积较在系膜区沉积更常见，少数病例甚至无系膜区的IgA沉积。大多数IgA肾病为IgA伴IgM和/或C3沉积，未见以IgG沉积为主以及毛细血管壁线样IgG沉积等改变。而IgAV肾炎患儿肾小球免疫沉积物中可有IgG沉积，甚至以IgG为主或毛细血管壁IgG线样沉积[5]。

（4）对于IgA肾病，异常糖基化的IgA1分子局限沉积在肾脏，至今未有其沉积在肾脏以外器官的报道。而IgAV可累及皮肤、胃肠道、肾脏及关节，异常糖基化的IgA1分子已在肾脏、皮肤及胃肠道等脏器中发现[7]。国外学者关于2种疾病血清异常糖基化的IgA1分子沉积水平的研究表明，IgA肾病血清IgA1分子沉积数量高于IgAV，在某些IgAV患者中甚至找不到异常糖基化的IgA1分子的沉积[8]。

（5）IgAV远期预后与肾脏损害程度有关，一般预后良好，少数病例发展为持续性肾脏病变，终末期肾病的发生率也较低(约为2%)。但IgA肾病进展和预后并不容乐观，Moriyama等[9]回顾性分析1012例IgA肾病患者预后发现有约50%的患者在确诊后的30年内进展到终末期肾脏疾病。

IgA肾病和IgAV两者有共同的发病机制，但在临床、病理和预后上均有不同。

Q7

IgAV肾炎治疗原则是什么？

2021年KDIGO指南指出，目前成人中尚无随机对照研究支持的IgAV肾炎预防及治疗方案。对表现为急进性肾小球肾炎(RPGN)的患者，治疗方案参照ANCA相关性血管炎；其他表现者，治疗策略主要借鉴于IgA肾病，包括改进生活方式；尿蛋白>0.50 g/d者，积极加用肾素-血管紧张素系统抑制剂(RASi)治疗，如支持治疗3个月后尿蛋白仍>0.75～1.00 g/d，推荐加入包括不同剂量及疗程的激素治疗的临床研究。如果经过3个月治疗，尿蛋白仍>1.00 g/d，经过慎重讨论风险与获益后，可考虑激素治疗6个月，目前的研究中，糖皮质激素的起始剂量为相当于泼尼松0.75～1.00 mg/kg体重(最大剂量不超过75 mg)，起始最大剂量使用不超过2个月，在6～8个月内减停。指南中并不常规推荐使用环磷酰胺(CTX)等免疫抑制剂。该患者我们遵循了IgA肾病的治疗原则，RASi及羟氯喹作为基础治疗，在此基础上给予了激素+霉酚酸酯治疗。

Q8

激素治疗肾外IgAV，可以预防肾炎吗？

不能。目前尚没有关于激素能够预防成人IgAV患者发生肾炎的循证医学证据。然而，在儿童中有大量证据表明在肾外IgAV中预防性使用糖皮质激素并不会降低肾脏受累的发生率。在一项包含352名IgAV患儿的随机对照试验中，泼尼松龙的早期使用并未降低 12个月后蛋白尿的发生率。这一发现在171名儿童中得到了验证，表明早期使用泼尼松龙并不能预防肾炎的发生[10]。一项荟萃分析纳入5个RCT，在789名儿童中评估短期糖皮质激素(2-4周)对确诊后6个月和12个月时肾炎的预防作用[11]。其得出的结论是，发病时使用糖皮质激素治疗并不能预防肾炎的发作。

Q9

激素治疗IgAV，可以预防皮疹反复吗？

不能。2004年加拿大一项为期1年的随机、安慰剂对照研究显示，与安慰剂比较泼尼松预防组和安慰剂组出现皮疹复发患儿差异无统计学意义（2/21 比4/19，P=0.4）[12]。随后芬兰一项多中心、前瞻、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入研究后7~10 d泼尼松预防组出现紫癜患儿低于安慰剂组患儿［36%（27/75）比56%（41/73），P=0.021］，但两组在1个月时的皮肤症状及1个月后紫癜复发率差异均无统计学意义[13]。

Q10

影响 IgAV 预后的危险因素有哪些？

IgAV近期预后主要与消化道及重要脏器受累的严重程度有关；近期预后与消化道受累的严重程度有关，如肠套叠、肠穿孔或难治性消化道出血可能危及生命。远期预后主要与肾脏受累的严重程度有关。Shi等[14]对9项病例对照研究进行Meta分析显示，发病年龄较大，肾小球滤过率较低，初始表现为肾病综合征，肾炎及肾病综合征和肾活检显示新月体肾炎是预后不良的重要风险因素。此外心、肺、脑、眼、睾丸等脏器受累虽然罕见，但也与IgAV的预后密切相关。