作者：曾静，遵义医科大学；曾春，唐爽，向城卫，陈星宇，四川省遂宁市中心医院神经外科

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)是一种严重危害生命健康的神经外科急症，其发生率约占自发性蛛网膜下腔出血的85%。脑水肿是aSAH 后常见的严重并发症之一，严重影响患者预后，研究表明脑水肿是aSAH 住院患者死亡的常见原因。

一项评估aSAH 患者死亡率的大样本研究中，发生早期或迟发性脑水肿的患者死亡率为40%，而未发生脑水肿的患者死亡率为18%。动脉瘤破裂出血后会发生不同程度脑水肿，全脑水肿(global cerebral edema，GCE)在aSAH 患者中发生率高达57%，并且与不良预后有关，8% ~ 67% 的患者在发病后首次计算机断层扫描(computed tomography，CT)扫描时会出现GCE (早期GCE)，12% 的患者在aSAH 后平均6 d(2 ~12 d)出现迟发性GCE。aSAH 并发GCE 的患者病情重、住院时间长、治疗困难、预后差、死亡率高。因此深入探讨其发病机制、危险因素能够加速aSAH 诊疗的进展，改善疾病的预后。

1.aSAH 后GCE 的诊断

脑水肿是指细胞或细胞间隙的脑组织水分增加，包括细胞毒性水肿和血管源性水肿。临床上，对于aSAH 后脑水肿的诊断主要依靠影像学检查，CT 是最常用的检查方法，脑水肿在CT 上表现为水肿区域相对于周围正常脑组织的密度降低。目前对脑水肿程度的分级尚无统一标准，有学者在对GCE 的危险因素进行研究时，将脑水肿分为局灶性脑水肿和GCE，GCE 的定性诊断在头颅CT 上的表现为：

(1) 大脑半球脑沟和基底池完全或接近完全消失；(2)在双侧半卵圆中心水平广泛的灰质和白质分界的破坏，这是由于在灰质和白质正常分界周围发生模糊或弥漫性“手指样”浸润。GCE 的定量诊断可通过头颅CT 扫描中选择性脑沟体积的测量值进行量化。此外，还提出了一种半定量CT 分级量表，称为蛛网膜下腔出血早期脑水肿评分(subarachnoid hemorrhage early brain edema score，SEBES)，评分≥3 分的定义为高级别SEBES(即GCE)，但脑水肿的这种定量神经影像学评估在临床上还没有得到广泛应用。

相比较于头颅CT，核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)对于脑水肿具有更高分辨率，水分子在MRI T2加权像上表现为高信号，弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)也能发现早期脑水肿，表现为高信号，但临床上对于aSAH 患者使用较少。

光学检测也是一种检测脑水肿的好方法，Rodriguez 等的研究发现，光学相干体层摄影术可以用来检测脑水肿的进展，不仅能更准确地检测脑损伤，还能观察脑内水分子的运动。多种分子如水通道蛋白、基质金属蛋白酶、炎性细胞等，与aSAH 后GCE 的发生有关，因此应用分子生物学手段检测脑水肿也是目前研究的热点，尽管它们在多项基础实验中被验证，但目前尚未应用于临床。另外，由于脑水肿后会导致不同程度颅内压(intracranial pressure，ICP)升高和大脑缺血性损伤，因此临床上主要通过患者的症状、影像学和ICP 监测来综合判断脑水肿的程度。

2.aSAH 后GCE 的危险因素

aSAH 后GCE 的危险因素分为早期GCE 危险因素和迟发性GCE 危险因素。早期GCE 危险因素主要包括入院时出现意识障碍、Hunt-Hess Ⅳ级和Ⅴ级，它们被认为是预测早期GCE 的唯一因素；而动脉瘤直径> 10 mm、入院时出现意识障碍、使用血管升压药和WFNS 分级是迟发性GCE 的独立危险因素。

目前，国内外关于aSAH 后GCE 的危险因素研究较少。一项分析aSAH 后GCE 危险因素的大型研究中，8% 的患者出现早期GCE，多因素分析得出入院时出现意识障碍和Hunt-Hess Ⅳ级和Ⅴ级是早期GCE 的独立危险因素，这与其他研究一致；12% 患者出现迟发性GCE，而动脉瘤直径>10 mm、入院时出现意识障碍、使用血管升压药和WFNS分级是迟发性GCE 的独立危险因素；该研究同时证实迟发性GCE 是死亡和重度残疾的独立危险因素。

Ahn 等在用早期脑水肿评分对aSAH 后脑水肿进行分级时也发现了入院时意识障碍、Hunt-Hess Ⅳ级和Ⅴ级是早期GCE 的独立危险因素。同样，Zetterling 等在研究动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者早期GCE 与临床入院参数和预后的关系中，根据Hunt-Hess 分级和WFNS 分级的定义，证实了入院时出现意识障碍、Hunt-Hess Ⅳ级和Ⅴ级为入院时GCE 的独立危险因素。

也有研究证明，aSAH 后脑水肿延迟消退的危险因素为女性、早期( <72 h)血钠> 150 mmol/ L、白细胞> 15 g/ L、血氯>121 mmol/ L，该结论与上述迟发性GCE 的危险因素结论不一致，可能是因为迟发性脑水肿形成原因中包含了脑水肿延迟消退以及新发脑水肿形成，并且两者诊断标准不一致，一个是半定量诊断，而一个是定性诊断，但该研究同样证实脑水肿延迟消退是aSAH 后预后不良的独立危险因素。

另外，aSAH 患者大部分会行开颅夹闭术，研究表明术前因素包括入院时高血压、Fisher 分级≥Ⅲ级，而手术时间长、患者行去骨瓣减压是动脉瘤夹闭术后脑水肿发生的独立危险因素，但该研究并未对脑水肿程度进行分级，且国内也缺乏这方面的临床研究。

3.aSAH 后GCE 的发病机制

GCE 是aSAH 后继发性脑损伤、重度残疾和死亡的独立危险因素，了解其发病机制是确定其治疗靶点的关键。动脉瘤破裂本身会引发脑水肿，而后继发的病理过程也会导致脑水肿发生，包括脑内出血引起血肿周围的水肿以及并发脑梗死周围的水肿。aSAH 后早期GCE 和迟发性GCE 的危险因素不同，意味着它们的发病机制也有所不同。

入院时意识障碍和Hunt-Hess 高分级会导致颅内循环减少，是早期GCE 的独立危险因素。动脉瘤破裂出血后早期会导致短暂且严重的ICP 升高、脑血流量(cerebral blood flow，CBF)和脑灌注压减少，甚至导致颅内循环短暂性停滞，引起脑缺血性损伤，通过多种机制导致GCE 形成。由于早期GCE与入院时意识障碍相关，支持脑循环减少后ICP 升高可能通过细胞毒性水肿触发GCE 这一说法，而脑缺血性损伤后可通过引发细胞凋亡级联反应，导致血脑屏障(blood-brainbarrier，BBB)破坏和血管源性水肿。

aSAH 后迟发性GCE 与以下机制有关：(1)大脑自动调节功能障碍；(2)血液降解产物的毒性作用；(3)神经炎症；(4)内分泌异常。此外，也有一些分子包括水通道蛋白-4(aquaporin-4， AQP4 )、基质金属蛋白酶-9 ( matrixmetalloproteinase-9，MMP9)、磺酰脲受体1-瞬时受体电位M4(sulfonylurea receptor 1-transient receptor potential M4，SUR1-TRPM4)阳离子通道、SIRT1/ P53 通路、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和转录因子、缺氧诱导因子-1α (hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)、缓激肽、内皮素1 等与脑水肿产生密切相关。

临床研究支持aSAH 后大脑自动调节功能障碍与脑水肿相关这一假设。正常大脑能够自动调节血管收缩和舒张，血压严重升高时会导致自身调节功能障碍，引起血管内皮损伤、BBB 破坏及GCE 形成，而血管升压药能够用于aSAH 后血管痉挛的诱导性升压治疗，在对aSAH 后脑水肿延迟消退的危险因素研究中，血管升压药的使用预测了血管性脑水肿的延迟消退，也有一些病例报道了血管升压药的使用能够引起aSAH 后脑水肿，这些研究结果都认为aSAH 后GCE是由升压药联合使用引起的自我调节功能障碍导致这一机制。

aSAH 后血液进入脑脊液降解并产生一些毒性物质，如血红蛋白衍生物高铁血红蛋白和凝血酶，它们能与细胞受体结合来启动一系列的免疫激活反应，从而引起BBB 破坏，凝血酶穿过BBB 后，会引发蛋白酶相关受体(PAR，主要是PAR-1，PAR-3 和PAR-4)依赖性神经炎症，介导BBB 分解，在一项评估凝血酶在aSAH 血管内穿孔模型中的作用的大鼠研究中，发现抑制凝血酶的活性可以减轻BBB 的破坏和脑水肿的形成，证实了凝血酶在脑水肿形成中的作用。

炎症也是aSAH 后形成脑水肿的重要原因，aSAH 后在大脑中启动一系列的炎症反应，表现为小胶质细胞激活和白细胞大量浸润，白细胞作为一种炎性指标合成和释放各种炎性介质，通过免疫应答，破坏BBB，提高了毛细血管通透性，导致脑水肿发生，随后通过级联炎症反应加剧脑水肿程度；研究发现，aSAH 后小胶质细胞被激活并释放肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白细胞介素(interleukin，IL)-1α、IL-C1q 等炎性因子，而动物研究发现一些促炎因子包括IL-1β、IL-6、TNF-α 等会在aSAH 后短暂升高，并通过一系列炎症反应导致BBB 破坏而引起脑水肿。

这些研究表明，aSAH 后炎症是脑水肿发生及不良预后的重要因素，因此应深入研究是否可以通过抑制炎症反应程度来减少aSAH后脑水肿的发生，从而改善患者预后。钠是血浆渗透压的主要决定因素，应积极避免低钠血症，因为低渗透状态会导致脑水肿发生。

aSAH 后低钠血症的病理生理变化常常是由抗利尿激素分泌不当综合征、脑性盐耗和尿崩症引起的，血管升压素分泌不当会导致低钠血症从而引发脑水肿，阻断实验性aSAH 后血管升压素受体的V2 亚类有效地减少了脑水肿的形成，因此维持血浆渗透压的平衡，是防治脑水肿的关键组成部分之一。

目前对aSAH 后GCE 形成的分子机制尚未完全明了，可能还有更多与GCE 相关的分子没有得到证实，但有几个分子已被证实可以通过改变膜通透性或者BBB 引起细胞毒性或血管源性脑水肿。

除了上述机制，淋巴系统也可能与aSAH 后GCE 发生相关。长期以来，人们一直以为大脑缺乏淋巴引流系统，对脑水肿发生机制的研究主要集中在BBB 上。然而，最近的研究发现，脑淋巴系统与脑膜淋巴系统也与脑水肿产生相关。aSAH 后脑实质的淋巴系统灌注严重受损和淋巴系统废物清除功能降低，Fang 等在一项小鼠研究中发现，在aSAH 后保留淋巴系统的功能可以减轻脑水肿。因此，淋巴系统功能受损可能在aSAH 后脑水肿形成中起重要作用，但具体机制还需要更多实验研究证实。

Bradstreet 等在对中枢神经系统淋巴管的结构和功能的研究当中，偶然发现了脑膜淋巴管，它与淋巴系统构成了完整的脑淋巴引流系统。一些研究人员研究了颈部淋巴阻滞对aSAH 等疾病的影响，发现颈部淋巴阻滞不仅直接导致脑膜淋巴引流的破坏，引起颅内高压和脑水肿，而且还可能通过影响大脑与外周免疫系统之间的联系来影响神经炎症，进而间接评价了脑膜淋巴管与脑水肿发生和消退有关。

在一项研究脑膜淋巴系统与aSAH 关系的模型实验研究中，观察到脑膜淋巴管直径的增加，会引起aSAH 和BBB 的开放。因此，脑淋巴系统和脑膜淋巴管是引起aSAH 后GCE 发生的一项新机制，对脑淋巴系统病理生理学的研究也是目前aSAH 后脑水肿治疗比较有希望的新兴靶点。

4.aSAH 后GCE 的治疗进展

GCE 是aSAH 患者预后不良的独立危险因素，这强调了对脑水肿进行积极干预的必要性。脑水肿通常在24 h 之内形成，48 h 内达到高峰，因此早期识别出脑水肿并准确判断其严重程度对于选择缓解脑水肿的方式非常重要。目前脑水肿的治疗目的主要在于缓解ICP 升高和预防脑疝形成，临床上常采用的几种脑水肿治疗方法包括手术治疗、药物治疗、亚低温治疗。

大部分aSAH 患者都需行开颅夹闭术治疗动脉瘤，除了动脉瘤破裂出血后引起的脑水肿之外，手术因素也可能加重术后脑水肿进展，若手术结束后立即行颅骨修补术，术后可能会导致严重的脑肿胀及ICP 快速升高，因此对于术前发生GCE 的患者，不管是否行动脉瘤夹闭术，都需行急诊去骨瓣减压来缓解脑水肿和颅内高压引起的脑疝，挽救患者生命，降低因脑疝引起的高病死率，动脉瘤夹闭术中发现ICP显著升高，也应行去骨瓣减压术，待后期脑水肿消退、ICP 降低时，可再行颅骨修补术。

除了外科手段，药物治疗也是脑水肿治疗的重要手段之一，大面积脑水肿会引起高颅压，去骨瓣减压并不能使脑水肿完全消退，术后仍然需要药物治疗来控制ICP 再次升高。甘露醇和高渗盐水是临床常用的降颅压药物，但两者存在一定的差异。甘露醇是一种强效利尿剂，可引起血管收缩并改变血液流变学，而高渗盐水利尿作用相对较小，可通过升高血压和血清钠离子浓度来降低脑水肿。

长期或连续使用甘露醇会导致反跳性水肿，因此应避免血浆渗透压大于320 mOsm/ kgH2 O，高渗盐水的浓度在2% ~ 23.4%，过快输注23.4%高渗盐水会引起加重心脏负担，引起急性右心衰竭，可通过大血管中的外周通道给予浓度低于7.5% 的生理盐水，并密切监测，对于7.5%或更高的盐水浓度，应首选中心静脉通路。

亚低温治疗对于减轻脑水肿也有一定的作用，研究发现目标温度的管理能够降低ICP 和防止代谢紊乱，动物实验研究证实了这一结论，小鼠实验证明轻度低体温治疗能够降低aSAH 后脑水肿，但该结论尚未在人类临床研究中得到证实，目前也尚无针对aSAH 后GCE 患者亚低温疗法的前瞻性随机对照试验。

目前，在对脑水肿的分子基础进行不断研究的同时，靶向治疗正在出现。最近的研究已经证实了一些治疗和潜在预防脑水肿的分子靶点，包括AQP4、MMP9、SIRT1、SUR1-TRPM4、VEGF 等已经在临床试验中取得进展。如SUR1-TRPM4 抑制剂格列本脲和VEGF 抑制剂贝伐单抗已应用于临床，大量临床前文献表明抑制SUR1-TRPM4 能够减轻脑水肿，临床证据也支持SUR1-TRPM4 通道受体抑制剂可以作为一种脑水肿治疗靶点。这些针对性的分子策略，对于减少和预防脑水肿是有前途的。

一些新的治疗包括重组蛋白(如FGF 21、CCL 17)和基因治疗(如micro-RNA、病毒载体、CRISPR)尚处于研究起步阶段。另外，未来研究的其他方向包括更多生物标志物开发、生物信息学、蛋白质组学、基因测序和干细胞疗法的进展等，这些研究方向也为脑水肿治疗研究提供了有价值的信息。

5. 总 结

GCE 是aSAH 后严重的并发症之一，严重者会引起脑疝，进而危及患者生命，是患者早期死亡和预后不良的独立危险因素，尤其是迟发性GCE，其早期及时、准确地判断对于选择合适的治疗方式，挽救患者生命是重中之重。头颅CT是最快捷的检查方法，因此对于疑似aSAH 的患者应立即行头颅CT 检查。对于GCE 的危险因素，国内外研究都还尚少，需要更多、大样本、多中心的临床研究去发现更多术前、术中和术后的危险因素。目前已有的临床治疗仍不足以对脑水肿进行根治及有效预防，因此未来的研究应集中于阐明aSAH 后GCE 发生的病理生理及分子机制，从根本入手，选择有效的治疗靶点以及最佳治疗模式。

来源：曾静,曾春,唐爽,等.动脉瘤性蛛网膜下腔出血后全脑水肿的危险因素、发病机制及诊疗研究进展[J].临床神经外科杂志,2024,21(04):464-468.

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