作者：唐翠，续晋铭，江龙慧，徐津磊，同济大学附属杨浦医院放射科；王培军，同济大学附属同济医院放射科
结
大量证据表明壁外血管侵犯(extramural vascular invasion，EMVI)是局部肿瘤复发、异时性淋巴结转移和远处转移以及总体死亡率的独立预测因子。同时，无论在初始诊断时还是新辅助治疗后，EMVI 阳性状态都可以通过MRI 以高精度和可重复性进行检测。本文就直肠癌EMVI 的MRI 影像及相关基础研究进行综述。
1.EMVI 的临床应用
EMVI 定义为肿瘤细胞侵入固有肌层以外的血管，长期以来一直被认为是肿瘤复发和转移的独立预测因子。有研究表明，EMVI 与肿瘤的肝、肺转移强烈关联，Talbot等报道直肠癌EMVI 阳性患者发生肝转移的风险近乎增加了4 倍，且5 年生存率仅为33%。
另一项研究报道，直肠癌EMVI 阳性Ⅱ期患者的3 年无病生存期(DFS)与Ⅲ期疾病相似。Qwaider 等的研究提出，EMVI 阳性患者中，未接受辅助化疗者死亡风险较接受辅助化疗者增加了1.6 倍，辅助化疗提高了EMVI 阳性患者的总生存期。
实际上，Roxburgh 等建议将T 分期和血管侵犯(vascular invasion，VI)结合作为一种新的分期方法(TVI)，其研究发现TVI 在预测淋巴结阴性患者根治性切除术后的结局特别有用。此外，Chand 等的研究也表明，这种组合分期方法在预测癌症特异性生存率方面的预后价值媲美于T 分期和N 分期。因此，临床上强调在癌症标本的常规
近年来，大多数国家的实践指南都建议对直肠癌高危患者进行术前放化疗(CRT)以改善患者的预后。然而，对于是否将阳性EMVI 患者分层为高风险，以及选择在术前还是术后进行CRT，目前尚未形成共识。在最近的一项调查中，只有55%的外科医师和57% 的肿瘤科医师在决定术后治疗时考虑了这一点，这可能引起对患者术后发生转移风险的低估，从而导致对这些高危人群的治疗不足。因此，阳性EMVI 应是直肠癌风险分层和治疗决策的基本组成部分。
在任何外科手术干预之前进行EMVI 检测，并告知患者其癌症的这种高风险特征，有助于更好地决定术前或术后CRT。
2. MRI 检测EMVI 的临床意义
MRI 检测到的EMVI(mrEMVI)是直肠癌的重要预后因素，mrEMVI 阳性患者远处转移和局部复发的风险显著增加。欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南将mrEMVI 阳性视为直肠癌患者的高危因素，mrEMVI 状态已成为新辅助治疗的指征之一。有研究报道，mrEMVI 阳性直肠癌患者的DFS 和总体生存期(OS)明显更差。也有研究报道，新辅助治疗前mrEMVI 是无进展生存期(PFS)、DFS 和OS 的独立不良预后因素；新辅助化疗后的mrEMVI 是降低DFS、PFS 和OS 的预测因子。
在远处转移方面，mrEMVI 与直肠癌同步转移和异时转移的风险显著增加有关。Bugg 等发现24.5% 的EMVI 阳性患者在1 年内随访时发生肝和肺转移，而EMVI阴性患者仅约6.7% 发生转移；EMVI 阳性患者在诊断后1年内发生异时转移的相对风险增加了3.7 倍。
Sohn 等发现mrEMVI 是直肠癌远处转移的危险因素，治疗前mrEMVI阳性患者的远处转移风险明显升高。在最近的一项荟萃分析中，mrEMVI 阳性患者的同步转移发生率增加了5 倍，术后发生异时转移的风险约增加了4 倍，证明了mrEMVI 的预后不良。
mrEMVI 阳性患者远处转移风险高的原因可能是肿瘤侵入血管内部，导致大量肿瘤细胞进入血液循环，血液循环中的肿瘤细胞导致远处器官继发性肿瘤形成。在淋巴结转移方面，有研究发现mrEMVI 预测N2 的特异性约为81%，预测区域淋巴结转移的特异性为88%，以及侧方淋巴结(LLN)转移风险增高与mrEMVI 显著相关，可以将mrEMVI 作为识别直肠癌患者LLN 转移的有用成像生物标志物。
另外，有研究显示直肠癌远处转移风险与浸润血管管径大小有关，管径越大，转移发生率越高，以血管直径为3 mm 作为分界，受侵血管直径> 3 mm 比受侵血管直径<3 mm发生远处转移的风险高。然而，关于mrEMVI 的其他特征，如大小、主要血管受累和受累血管数量的研究依然较少见。局部复发方面，一项前瞻性的MERCURY Ⅱ研究中发现新辅助治疗前mrEMVI 状态是环周切缘状态的独立预测因素，mrEMVI 阳性患者其病理切缘阳性率明显升高。
Liu等发现mrEMVI 状态与局部复发密切相关，与Shiraishi等的研究相似，认为术前mrEMVI 阳性是直肠癌局部复发的重要危险因素。针对新辅助治疗后的mrEMVI(ymrEMVI)研究，多数认为ymrEMVI 状态对直肠癌具有预后意义。Chand 等的研究发现，EMVI 状态对CRT 敏感的患者明显有更好的3 年DFS(87.8% vs.45.8%)，并且CRT 后持续的EMVI 阳性状态是直肠癌OS 较差的重要独立预测因素。然而，也有研究认为ymrEMVI 状态与癌症预后无关。
Zhang等发现mrEMVI 阳性转变为阴性ymrEMVI 对肿瘤复发和OS 并不能获得良好预后，他们认为产生该结果的原因可能是mrEMVI 阳性患者在初诊时肿瘤细胞已经存在于血液循环中，并且在新辅助化疗-放疗后仍然存在，而EMVI 状态由阳性转为阴性，可能只能阻止更多的肿瘤细胞流入循环系统，而对已经进入循环系统的肿瘤细胞却无能为力。因此，了解mrEMVI 和ymrEMVI 的预后价值对新辅助治疗和辅助治疗具有重要意义。
3.直肠癌MRI 检测EMVI 的性能
MRI 具有卓越的软组织分辨率，是直肠癌局部分期和再分期的首选方式，它还在评估治疗反应、监测和检测术后局部复发等方面发挥着重要作用。特别地，MRI 可用于术前识别EMVI(mrEMVI)，可在手术破坏肿瘤床及其潜在传播之前在体内检测EMVI，并具有高度准确性，促进了MRI 检测到的EMVI(mrEMVI)与术后组织病理学评估(pEMVI)的可比性。
EMVI 在T2 WI 中表现为迂曲血管的中等或高信号强度，呈结节状、珠状或蠕虫状结构，边缘不规则，且浸润的血管与原发肿瘤相邻，并多数伴有扩张。扩散加权成像(DWI)显示对应的EMVI 呈中等或高肿瘤信号强度。在对比增强T1 加权图像(CE-T1 WI) 上，EMVI 可被识别为血管内增强的肿瘤信号，或与原发肿瘤相邻的扩张血管(≥3mm) 内的非强化或低强化的管腔内充盈缺损。
实际上，MRI 识别EMVI 的能力至少可以与常规的组织病理学分析样本媲美。Brown 等报道了mrEMVI 和pEM-VI 之间具有85% 的一致性，且直肠癌MRI 显示83% 的组织病理学检测到的EMVI 直径> 3 mm。也有研究表明MRI 显示使用弹力蛋白染色载玻片上检测到的pEMVI 可以检测到大小≥3 mm 的血管中的EMVI，具有高特异度(96%)和中等敏感度(54%)。
王玉娟等报道MRI 诊断EMVI 的敏感度为100%，特异度为70.0%，准确度为77.5%。但Sohn 等的研究报道直肠癌mrEMVI 的敏感度仅为28.2%，但特异度可达94.0%。DWI 和CE-T1 WI 可能对T2 WI 有辅助作用，并可能有助于提高诊断者对特定病例的信心。Fornell-Perez 等的研究结果显示相比单独使用T2 WI 序列，联合使用T2 WI 及DWI 可以提高mrEMVI 阳性患者的检出率，并能提高检测EMVI 的诊断准确性，尤其对于放化疗后的患者。
Jhaveri 等研究表明直肠MRI 对EMVI 检出的敏感性和特异性没有随着增加对比增强而发生显著变化。同样，Kim 等的一项荟萃分析表明，MRI 对使用组织病理学作为参考标准检测结直肠癌中的EMVI 具有61%的综合敏感性和87% 的特异性，然而对比增强或DWI 并没有显著提高EMVI 诊断性能。
相比之下，Liu 等表明对比增强可以提高mrEMVI 的敏感度，而扩散加权和对比增强的图像有可能会降低观察者间的一致性。也有研究提出，扩散峰度成像(DKI)作为评估直肠癌EMVI 的生物标志物的潜力是可行的，特别是考虑到DKI 能够无创检测肿瘤的异质性；以及体素内不相干运动扩散加权成像(IVIM-DWI)参数ADCslow、ADCfast 对直肠腺癌EMVI 的评估有一定价值，其中反映微循环灌注的ADCfast具有较高的准确性，诊断效能最大。因此，有必要进一步研究以确定多参数MRI 是否可以在不影响观察者间一致性的情况下提高诊断性能。
RCPath(UK)结直肠癌指南建议应在至少30% 的结直肠癌切除标本中检测到VI，但基于常规苏木精-伊红(H&E) 染色载玻片，EMVI 的病理检出率常常被低估，显示EMVI 检出率仅为14% ~18%。因此，无论EMVI 是在术后病理还是在术前MRI 中发现，都是患者总体预后的一个可靠且独立的预后因素。
4. EMVI 的相关基础研究
现在公认肠癌的发生发展涉及众多遗传学和表观遗传学的累积改变，这一过程又称为基因组的不稳定性，主要包括3 种基因变化:
Williamson 等分析了160例直肠癌患者，21 例患者出现CIMP 甲基化高表达(CIMP-H)，与CIMP 低表达(CIMP-L)相比，CIMP-H 与EMVI 风险增加显著相关[8/21(38.1%)vs 15/99(15.2%)]。该研究还对EMVI 和其他预后特征进行了二元Logistic 回归分析，显示EMVI 阳性与总体生存不良、晚期T 分期和CIMP-H 相关。
Kokelaar 等纳入100 例患者进行研究，51 例表现为CIMP 低表达，48 例CIMP 中等表达，1 例CIMP 高表达，其结果提示EMVI 与直肠肿瘤的表型有着重要关系，EMVI 阳性与CIMP 中等、高表观基因型相关，虽然这并未转化为CIMP中等表达的不良DFS 或OS。Gunal 等的研究表明，
然而，在同组病例中，EMVI 对KRAS 突变状态却没有明显影响。PTTG1 结合因子(PBF)是能够在异种移植模型中引发肿瘤形成的转化基因。Read 等的研究也报道EMVI 阳性的大肠肿瘤中PBF 表达较高，因为恶性细胞已侵入了衬有内皮细胞的血管，可引起与复发和总生存率相关的不良预后。
另外，Li 等发现mrEMVI 结合c-MYC、PCNA 和TIMP1 三蛋白组合可构建患者预后风险模型，提高了直肠癌患者预后的准确性。因此，可以通过将EMVI 和多种分子指标相关联来为临床决策提供依据。但是，目前表观遗传因素对EMVI 发生发展的影响机制尚不明确，有待进一步研究。
5.小结
综上，EMVI 是直肠癌的重要预后因素，MRI 对EMVI 具有良好的诊断能力，EMVI 状态的评估和风险分层以及相关分子机制的研究，有望支持个体化治疗策略并进一步改善高危患者的预后。
来源：唐翠,续晋铭,徐津磊等.直肠癌壁外血管侵犯的MRI及相关基础研究进展[J].临床放射学杂志,2023,42(11):1847-1850.
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