作者：赵晓龙，曾燕，魏林节，中国人民解放军陆军第九五六医院神经外科

在高原地区，由于海拔升高导致氧气分压降低，人们会暴露在高原低氧环境中，这可能会对人体健康产生一系列不良影响。其中，对中枢神经系统的影响尤为显著，引起了广泛的关注。中枢神经系统对低氧十分敏感，因此高原低氧环境可能会导致头痛、认知障碍、睡眠障碍、颅脑损伤等疾病的发生和进展，严重影响人们的生活质量。

尽管近年来针对高原低氧环境对中枢神经系统影响的神经保护策略研究取得了一定的进展。但是，高原低氧环境相关性疾病的发病机制仍不完全清楚。因此，开发新型药物或治疗策略来减轻高原低氧环境对中枢神经系统的损伤，提高人体对高原低氧环境的耐受性成为当前研究的重点。

本文将系统地阐述高原低氧环境对中枢神经系统直接和间接的影响以及所引起的相关疾病，介绍相关新型药物的开发和应用，为减轻高原低氧环境对人体健康的危害提供科学依据。

1.高原环境的特点

国际高山医学会将高原定义为海拔超过1500米以上的地区。我国高原面积广阔，人口众多。与平原地区相比，高原环境主要存在以下特点：高原地区的气压较低，导致气压梯度陡峭，气压变化较大。这对空气密度、气温、湿度和气流等气象要素产生影响。由于海拔较高，高原地区的空气中的氧气含量相对较低。这可能导致一系列的生理反应，例如呼吸困难、血液中的氧气饱和度下降等。高原地区的气温波动范围较大，昼夜温差大。白天气温可能较高，夜晚则较低。高原地区由于海拔较高，大气中的过滤层较薄，紫外线辐射较强。

高原地区通常缺乏充足的降水，空气湿度较低。恶劣的环境对长期生活在高原的人们的人体的生理适应是一个巨大的挑战。神经组织对氧气的需求量高，缺氧会导致神经元代谢受损、能量代谢异常、脑血流减少以及氧化应激损伤。由于神经系统的高能需求、高氧消耗和对缺氧的敏感性，缺氧对神经系统的影响常常是最严重和不可逆的。因此，探讨高原环境对人体中枢神经系统的影响尤为重要。

2.高原环境对中枢神经系统的影响

2.1高原环境对大脑组织的直接影响

(1)缺氧对神经细胞的影响

高原缺氧会对脑细胞产生直接影响。研究表明，急、慢性缺氧可导致大脑皮质细胞氧化应激反应水平升高，增强细胞自噬，引发神经元兴奋性毒性反应，加重细胞凋亡和脑功能损伤，该过程可能与溶酶体膜通透性变化有关。线粒体作为耗氧和能量代谢的主要场所，必然受到缺氧的影响。缺氧改变线粒体融合和裂变过程，降低电子传递链(Electron transfer chain， ETC)复合蛋白的稳定性和氧化磷酸化，诱导ROS的产生，进一步损伤神经细胞。慢性缺氧会导致葡萄糖～6磷酸脱氢酶(G6PD)活性、NADPH和总谷胱甘肽水平下降，从而导致神经元细胞凋亡。

研究发现，将小鼠胚胎原代神经元(Primary neurons， PN)和神经干细胞暴露于1%O2后。两种细胞均存活并保留其免疫细胞化学标记，神经元形态无明显变化。但神经干细胞明显阻滞于细胞周期的G1/S期，多个细胞因子基因表达下调。参与生存和增殖的多种生长因子(如神经生长因子、催乳素)、Notch通路基因、神经胶质细胞分化和细胞基质黏附相关基因表达上调。

PN显示一些涉及神经元特定功能的基因下调，特别是与递质相关的基因(如突触传递、神经递质运输和释放、学习、成人行为)。因此，缺氧可能会下调涉及多种神经元功能的基因，从而对学习和记忆产生负面影响。高原慢性低压缺氧可损伤海马和皮层神经元，增加细胞凋亡，并导致Caspase～3蛋白异常表达。N-甲基-d-天冬氨酸(N-methyl-d-aspartate ，NMDA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑酸(a-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole acid， AMPA)受体的表达显著增加，氧化应激和自由基水平也明显升高。因此，高原慢性低压缺氧环境可引起明显的认知功能损害，这与谷氨酸及其受体介导的兴奋性毒性作用有关。

海拔相关脑疾病的发展可能源于各种致病过程，包括与缺氧相关的神经血管改变、细胞毒性反应、活性氧的激活、缺氧诱导因子-1和核因子红系2相关因子2的表达失调。此外，缺氧诱导的神经和精神变化之间的相互作用被认为在脑损伤的进展中发挥了作用。

还有研究显示，缺氧抑制了海马神经元的增殖，促进了神经元的凋亡，抑制Tyro3/Akt信号通路在缺氧诱导的神经元损伤中起着重要作用。一些凋亡相关基因和miRNAs也参与了缺氧诱导的细胞凋亡。例如，低氧可通过HIF-1α/miR-204/bcl2通路在神经细胞中诱导细胞凋亡。

(2)高原缺氧对神经信号传导的影响

缺氧会对神经递质和神经信号的传递产生影响。乙酰胆碱(Acetylcholine， Ach)是一种具有重要生理功能的胆碱能递质。研究表明，斑马鱼大脑缺氧后，神经递质γ-氨基丁酸和谷氨酸增加，GlcN(葡萄糖胺)水平进一步升高。而乙酰胆碱水平则因缺氧而降低。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid， GABA)是一种抑制性递质，广泛分布于大脑中，具有多种生理功能。它在学习记忆过程中具有负面的调节作用。

实验表明，在缺氧环境中，GABA 的释放随着谷氨酸脱羧酶(Glutamate decarboxylase， GAD)的合成增加而增加。尽管许多实验和临床研究表明缺氧通常伴随急性炎症反应，但两种损伤对基本神经功能的组合效应尚未得到彻底研究。以前的研究主要表明缺氧会降低神经网络活动；然而，一些研究表明，炎症会增加神经活动。

最新研究表明，当缺氧和炎症联合发生时，突触传递和兴奋性显著降低，而恢复正常氧浓度则会引起神经元的过度兴奋。突触传递减少是由于基于腺苷受体依赖性突触促进增加的突触前释放效率受损。这可能部分解释了因工作原因经常出入高原人群神经功能紊乱问题的相关机制。

2.2高原缺氧与神经炎症反应

氧供应不足会导致细胞代谢紊乱和神经炎症反应。神经炎症是由中枢神经系统中的胶质细胞(主要是小胶质细胞和星形胶质细胞)介导的一系列免疫反应。在缺氧、缺血、感染和免疫反应等多种损伤过程中，神经炎症可以被触发。缺氧暴露导致神经炎症和神经元缺失，炎症小体可通过负调控GPX4促进抗氧化缺陷，这可能是缺氧引起的认知障碍的关键事件。此外，缺氧引起的神经元氧化应激会导致蛋白质结构变化和炎症，从而影响神经系统功能。

脑脑缺氧缺血会引发广泛的生物反应，包括去极化、兴奋毒性、氧化应激、炎症和细胞凋亡，最终导致神经变性。缺氧会导致神经元损失、神经胶质细胞激活以及血脑屏障紊乱和破坏。神经胶质细胞的激活会产生一系列复杂的炎症细胞因子，成为缺氧和缺血时神经炎症的主要焦点。最近的研究利用黑转铁蛋白的肽衍生物成功实现了跨血脑屏障传递siRNA，成功地降低了Nox4的表达，显著改善了缺氧后的神经功能。

外周免疫在稳态大脑和缺氧引起的脑损伤中扮演关键角色。越来越多的证据揭示了外周免疫对缺氧相关脑损伤的复杂影响，并且探讨了多种脑浸润细胞类型。然而，有争议的结果表明，在整个过程中，并非只有一种细胞类型起主导作用，而是外周和大脑中的多种细胞类型相互协作，不同群体在不同阶段发挥作用，以决定缺氧相关脑损伤的结果。因此，有迫切需要揭示浸润细胞在整个缺氧过程(急性、亚急性、慢性)中的角色，并研究浸润细胞与中枢神经系统驻留细胞之间的相互作用，这将有助于识别特定阶段的关键调节因子，并为理解缺氧相关脑损伤的分子机制提供新线索。

巨噬细胞和监视白细胞在中枢神经系统与外周之间起着重要作用。在缺氧应激下，胶质细胞会激活，并向M1表型转化，通过产生活性氧(Reactive oxygen species， ROS)、活性氮和炎症细胞因子来损害细胞功能，诱导神经元损伤。多种类型的外周免疫细胞在缺氧的大脑中也会积累，并引发炎症反应。

越来越多的证据表明，神经炎症反应在缺氧引起的神经损伤中起着不可或缺的作用。有许多机制与缺氧诱导的神经炎症反应有关，其中自噬是一个重要方面[19]。缺氧被认为参与了胶质细胞自噬的过程，导致局灶性脑缺血模型中的神经炎症损伤[20]。自噬在缺氧诱导的神经炎症反应中发挥着重要作用，一方面通过清除坏死组织和碎片来抑制神经炎症，另一方面加剧了神经炎症的发展。然而，如何缓解自噬介导的神经炎症以促进有益信号传导仍需进一步研究。

3.高原环境与神经系统疾病

众多研究显示，在高原环境中生活或长期暴露于高原环境的人群，相比低海拔地区的居民，更容易出现神经系统疾病的发生和发展，大部分原因是高原环境下氧气供应不足，血液中的氧浓度降低，导致脑部神经细胞氧气供应受限，从而导致神经系统的异常功能。

(1)高原头痛

头痛是暴露在高原最常见的并发症，可表现为孤立性高原头痛(High altitude headache， HAH)或合并急性高原反应(Acute mountain sickness， AMS)。在海拔3000米以上的人群中，HAH的发生率为80%。缺氧引起神经体液和血流动力学反应，可能引起毛细血管压力升高和水肿。缺氧引起的脑血管扩张可能是HAH的原因之一。AMS的主要症状是头痛，常伴有睡眠障碍、疲劳、头晕不稳、恶心和食欲减退。

AMS中似乎存在一定程度的个体易感性和相当大的个体间变异性。高原脑水肿是AMS最严重的形式，一般发生在2500米以上，脑MRI研究发现其特征主要为皮质下白质和胼胝体压部不同程度的水肿。研究显示，HAH以全身血流动力学和脑后循环增加，动脉阻力和顺应性降低为基本特征。此外，左侧或右侧大脑中动脉的基础心输出量和平均血流速度是HAH的独立预测因子，而双侧椎动脉不对称可能参与高原HAH的发生。高原头痛可以用扑热息痛或布洛芬治疗等非甾体类抗炎药治疗，药物治疗旨在增加乙酰唑胺等药物的通气驱动力，并通过类固醇减少炎症和细胞因子的释放。

(2)高原认知障碍

大脑对氧含量的波动更加敏感，氧含量消耗了全身约五分之一的氧气。因此，缺氧环境会影响大脑功能，即使是短暂的缺氧也可能造成不可逆的损伤。缺氧可以在高海拔地区或各种病理状况(如创伤、中风、炎症、自身免疫和神经退行性疾病)的健康人身上检测到，它会引起严重的脑损伤，导致认知、学习或记忆缺陷。

人们认为，暴露于缺氧的时间越长，损害就越大，长时间的缺氧可能足以改变大脑的结构。研究发现，将健康青年分别在2800 m、3600 m和4400 m的低压低氧舱中暴露1小时。结果表明，短期记忆随着海拔的升高而降低。此外，来自飞行员和机组人员的证据表明，高空环境会干扰新的记忆编码，但不会干扰记忆检索，从而导致认知改变。

对处于海拔3700、4500和5100 m高原长期居住者的进行数字广度、手动灵巧度、数字符号、本体视觉保持和追踪瞄准测验，其得分均显著低于海拔3700 m的受试者和在海拔3700 m习服5 d的受试者，这表明高原低氧对神经行为功能有损害，海拔越高损害越大，且对长期的神经行为功能损害比短期的损害更严重。动物实验发现，在4200 m的高海拔环境中急性暴露3天后，大鼠的学习记忆能力受到严重影响；将斑马鱼暴露在缺氧环境中也会严重损害其学习能力。

(3)高原癫痫

高原慢性缺氧可促进癫痫的发生和发展一项前瞻性研究发现，当生活在海平面的受试者暴露在高海拔环境中时，他们在暴露后的几个月内发生癫痫的风险将会显著增加，并且这种风险随着海拔的升高而增加。慢性缺氧可通过破坏星形胶质细胞和神经元的正常功能、抑制神经类固醇分泌、激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-pituitary-adrenal， HPA)和WNT/β连环蛋白途径来调节神经发生、减少脑组织血流量等方式增加癫痫易感性。同时，慢性缺氧还可通过激活小胶质细胞和改变钠钾ATP酶、NKCC1和KCC2的表达，从而增加癫痫的易感性。

然而，也有研究发现高原环境下的致痫阈值较平原高。一项对高海拔环境下幼鼠癫痫模型脑功能影响的研究发现，高原低氧低气压环境导致的癫痫的转归与平原组有明显差异，高原组致痫药物剂量大，这提示高原致痫阈值可能高于平原组。虽然致痫阈值增高，这一发现并没有伴随着实验组动物发作后病死率的降低，反而明显增高。

(4)高原环境与睡眠障碍

高原环境会影响睡眠质量，造成睡眠模式的改变。一些研究显示，人体在进入高海拔地区后，严重的睡眠减少可高达50%，即使在进入在睡眠后，觉醒指数(睡眠中每小时觉醒的次数)也会明显升高。一般情况下，人们进入高海拔地区后，睡眠质量会变差，其中最明显的变化是慢波睡眠减少。研究发现，睡眠脑电图显示的低频功率减少与海拔高度相关，但高海拔地区的睡眠不稳定原因尚未完全确定。

在中等海拔地区，神经元同步慢波脑电图的变化不太明显，但阻塞性睡眠呼吸暂停患者在高海拔环境中的呼吸和睡眠问题会变得更加严重，需要进一步研究性别、年龄、适应环境和高原相关疾病对睡眠的影响，并揭示高原地区人群的睡眠特点，以改善心肺疾病患者的睡眠问题。

有研究进一步探讨了高原移居者习服水平与睡眠结构变化的关系。不同海拔高度和不同停留时间的流动人口适应高原的能力不同。短时间移居者的睡眠以非快速眼动睡眠1期增加、慢波睡眠减少为特征，而适应良好的移居者则以较少的非快速眼动睡眠2期和较多的快速眼动睡眠为特征。高原习服的有效恢复可作为高原习服的客观参考。

大多数人在缓慢适应高海拔环境后，睡眠变化不太可能造成大问题。然而，对于快速上升的人来说，可能会出现潜在的睡眠困难，需要进行干预。生理学家可能更倾向于使用简单的药物及辅助设备来治疗潜在的睡眠问题，而个体登山者则更可能选择他们熟悉的药物(促眠药物)来应对进入高海拔地区导致的失眠，新的高海拔睡眠障碍的治疗方法仍在进一步探索之中。

(5)高原环境与脑损伤

脑血管反应性与卒中的发生密切相关，脑血管反应性受损或消失是卒中的独立危险因素。研究发现，与低海拔对照组居民相比，高海拔组脑血管反应性普遍降低，血流动力学反应延迟时间延长。前者差异显著的簇位于双侧初级运动皮质、右侧躯体感觉联合皮质、右侧丘脑和右侧尾状核、双侧楔前、右侧扣带回和右侧后扣带回，以及左侧梭形回和右侧舌叶皮质；后者差异显著的簇位于楔前、脑岛、额上回和颞回、躯体感觉皮质(中央后回)和小脑扁桃体。

高原环境还会加重创伤性颅脑损伤TBI后的脑损伤。相关研究发现，高原环境下脑损伤往往更重，高海拔下红细胞增多导致的补体异常激活引起继发性损伤往往与更严重的脑水肿和更差的神经功能恢复有关。在急性高原暴露后的24小时内，轻中度闭合性颅脑损伤可引起脱水、脑水肿和神经元损伤。与6000米和3000米相比，大鼠在下降到4500米后，脑损伤明显逆转。

颅脑损伤后即刻低氧 30 分钟，会显著增加大鼠海马区的易损性，导致这些区域的神经元发生可变性和缺失。这突显了在缺氧条件下防止继发损伤的重要性，同时也强调了在临床实践中，必须更准确地描述 TBI 患者所遭受的损伤范围，并在早期处理 TBI 患者时严格避免缺氧情况的发生。上述研究皆提示，高原环境可促进脑损伤，在高原脑损伤后早期进行干预，以预防更加严重的继发性损伤是十分必要。

4.高原神经保护策略

已有大量关于高原脑保护的相关研究，例如高原习服对脑的保护作用，以及红景天、乙酰唑胺、非甾体类抗炎药等传统药物的应用等，大量已经被证实其有效性。一些新型药物的使用研究也大量出现，预期着其未来的发展可实用性。随着高海拔地区的发展和人们对高原健康的关注，科学界广泛研究了高原中枢神经系统保护策略。适应高原环境有助于神经系统的调节和保护，而一些药物和营养物质也具有神经保护作用。

例如，紫檀芪(Pte)通过抑制神经胶质细胞激活T细胞免疫失衡，从而减轻脑组织氧化应激损伤。红景天苷和银杏叶提取物也显示出对神经系统的保护效果。此外，研究还发现辅酶Q10和槟榔多酚、灵枝草等物质可以减轻急性低压低氧引起的脑损伤和器官损伤，并提高机体的抗氧化能力。这些研究结果为高原中枢神经系统保护策略提供了新的思路和前景，有助于改善高海拔地区居民的健康状况。

综上所述，高原环境对人体神经系统的影响显著且复杂，涉及多种生理和分子机制。深入了解高原环境对神经系统的作用机制，对于高原居民和旅行者具有重要意义，有助于其采取适当的预防和保护措施。未来的研究应聚焦于解析高原适应的神经机制，并开发更有效的神经保护策略。

此外，鉴于高原环境的恶劣性和复杂性，温度、湿度以及紫外辐射等相关因素是否会与低氧环境相互作用，从而加剧中枢神经系统相关损伤，目前尚无进一步研究。再者，除中枢神经系统外，高原环境还会对全身其他各器官产生影响，继发一系列复杂的病理生理变化。因此，探索不同高原复合环境以及复合损伤对机体中枢神经系统的影响是一个值得深入研究的方向。

来源：赵晓龙,曾燕,魏林节.高原环境对中枢神经系统的影响研究进展[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2024,37(03):186-192.

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