作者：罗潇菲，迟洪滨，北京大学第三医院妇产科生殖医学中心

甲状腺激素通过调控人体的新陈代谢以及卵巢和子宫组织的生长，在女性生殖系统中发挥着重要作用，包括卵泡发生、受精、胚胎形成和胚胎植入等。规则的月经依赖于下丘脑-垂体-卵巢轴的正常功能，但其很容易受到甲状腺轴变化的干扰，从而导致排卵障碍和月经紊乱［1］。甲状腺激素在女性生殖功能的各个方面都发挥着关键作用，从卵泡发生到胎盘形成。目前为止，关于该主题的新研究不断出现，本文重点关注甲状腺功能减退［包括临床甲状腺功能减退症（overt hypothyroidism，OH）、亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism，SCH）］和甲状腺自身免疫（thyroid autoimmunity，TAI）的不孕症女性的临床诊治。

1  不孕症与甲状腺功能减退

1.1   不孕症与OH  OH是指血清促甲状腺激素（TSH）水平高于正常范围上限（4.5mU/L），且血清游离甲状腺素（FT4）水平低于正常值下限（10pmol/L）。育龄期女性（20~40岁）OH的患病率为2%~4%。在这个年龄段中，TAI是甲状腺功能减退的最常见原因［2］。甲状腺功能减退与多种生殖内分泌疾病相关，包括性发育异常、月经紊乱、不孕等。OH的特点是激素改变，导致排卵障碍和黄体功能受损，黄体酮产生减少［3］。此外，雄烯二酮和雌酮的代谢清除率降低而外周芳香化增加以及性激素结合球蛋白（SHBG）的血浆结合活性降低会导致总睾酮和雌二醇（E2）浓度降低，且其未结合部分增加［3］。OH还会刺激促甲状腺激素释放激素（TRH）的分泌，从而增加血清催乳素水平，这可能会损害促性腺激素释放激素（GnRH）的脉冲式释放［4］。既往有研究关注甲状腺功能减退与卵巢储备功能减退（DOR）之间的关系，发现在同龄人群中，遗传因素导致DOR的女性的OH患病率明显高于不明原因导致DOR的女性（25% vs. 3.2%，P=0.002）［5］。有研究进一步表明，TSH水平升高与抗米勒管激素（AMH）浓度降低之间存在明显的统计学关联［6］。在Weghofer等［7］针对高龄［平均年龄为（38.4±5.0）岁］且TSH＞3.0mU/L的育龄期女性进行的一项研究中，与TSH≤3.0mU/L的女性相比，高龄且TSH＞3.0mU/L组的AMH水平显著降低，这种差异在调整TAI和年龄后仍然显著。

合并OH的不孕症女性在促排卵过程中甲状腺功能可能受到影响。控制性卵巢刺激可能对内源性激素产生影响，从而干扰下丘脑-垂体-甲状腺轴。一项荟萃分析纳入了16项研究，共涉及1430名受试者，探讨体外受精（IVF）中控制性卵巢刺激对甲状腺功能的影响，结果表明，接受控制性卵巢刺激的女性血清TSH水平显著升高，这种变化在甲状腺功能减退的女性中尤其明显［8］。

1.2  不孕症与SCH  SCH与OH的相同点在于血清TSH水平高于正常范围上限，但SCH女性血清FT4水平正常［9］。SCH与不孕症的关联目前的研究并未得出一致的结论，这可能部分归因于不同研究中TSH浓度正常上限值不同［10］。美国生殖医学会的指南也认为没有足够的证据表明SCH与不孕症有关［11］。据报道，20~45岁女性SCH的患病率为5%~7%，而不孕症女性SCH的患病率估计为11%~43%［12］。Abalovich等［13］在对244例不孕症女性进行的一项回顾性研究中发现，与健康女性相比，不孕症女性SCH的患病率较高（13.9% vs. 3.9%）。在一项针对丹麦11 254名女性的大型回顾性横断面研究中，SCH的定义是TSH＞3.7mU/L，研究结论认为SCH与不孕症没有关联（P=0.09）［14］。另有一些研究表明不孕症与较高的TSH水平相关。一项横断面研究显示，与正常对照组相比，不明原因不孕症女性的TSH水平较高［10］；一项针对538名女性的前瞻性研究显示，不孕症女性的平均TSH水平（1.3mU/L）高于对照组（1.1mU/L），但这种差异并不具有统计学意义［15］。一项针对335例不孕症女性的回顾性研究表明，TSH水平异常在排卵功能障碍时更常见［2］。一般来说，TSH水平高于4.0mU/L似乎与不良生育结局相关。一项对2568例接受辅助生殖技术治疗的中国女性进行的回顾性研究显示，与甲状腺功能正常的女性相比，年龄≥35岁的SCH女性AMH浓度、窦卵泡计数（AFC）显著降低，卵泡雌激素（FSH）水平显著升高，表明SCH与年龄≥35岁女性卵巢储备功能较低有关［16］，这可能提示SCH与不孕相关联。

1.3  不孕症与TAI  TAI是指体内存在循环抗甲状腺抗体，包括甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）和TSH受体抗体（TSH-receptor antibody，TRAb）。其中，TPOAb是最普遍、也是检测TAI最敏感的指标［17］。既往有研究发现，TPOAb阳性的女性患不孕症的概率高于阴性对照组（RR=2.25，95%CI 1.02~5.12）［15］。有荟萃分析也发现，甲状腺抗体的存在与不明原因生育力低下有关（OR=1.5，95%CI 1.1~2.0）［18］。1990年有研究报道了TAI与流产之间的联系，得出结论为：甲状腺自身抗体是“高危”妊娠的独立标志物［19］。另有荟萃分析纳入了31项评估流产的研究，其中有28项显示甲状腺自身抗体与流产之间呈正相关，甲状腺自身抗体的存在会使流产的概率增加2倍以上［20］。Dong等［21］的荟萃分析也支持TAI与复发性流产之间的关联。TAI导致不孕的原因目前尚无定论，一项研究表明，甲状腺过氧化物酶（TPO）在子宫内膜和胎盘中以基因和蛋白质水平表达，这可能是TAI患者不孕和流产发生率较高的原因［22］。外周血自然杀伤（NK）细胞的过度活跃、数量增加和向子宫的迁移增加与不孕和流产相关，这在TAI女性中更为常见［23］。此外，TAI患者干扰素等Th1型细胞因子增多，而白介素（IL）-4、IL-10等Th2型细胞因子减少，从而使Th1/Th2失衡，导致流产［24］。

2  不孕症合并甲状腺功能减退的治疗

左旋甲状腺素是甲状腺激素常见的替代药物，因其有效性强、成本低和安全性高，成为治疗甲状腺功能减退的首选药物。左旋甲状腺素在临床上广泛用于治疗患有OH、SCH和TAI的女性，但当前的指南给出了不同的治疗建议。此外，鉴于甲状腺功能减退对排卵功能的潜在影响，排卵障碍女性需要进行甲状腺功能筛查。当存在TSH异常时，纠正该缺陷可以促进排卵。常见的治疗包括诱导排卵（指使用药物诱导单卵泡或少量卵泡发育）和控制性卵巢刺激（其目的是诱发多卵泡发育和成熟）。监测排卵指导同房和人工授精均可以提高受精率，此外，体外受精-胚胎移植（IVF-ET）也是有效的不孕症治疗方法，在此基础上的卵胞浆内单精子注射（ICSI）和胚胎植入前遗传学诊断（PGT）技术也有了长足发展［25］。研究发现，外源性促性腺激素过度刺激卵巢会提高E2水平，进而导致甲状腺素结合球蛋白水平升高，对甲状腺激素需求增加可能会导致患有TAI的女性出现OH/SCH［26］。因此，2021年欧洲甲状腺协会（ETA）指南建议，TSH升高的患者应在开始卵巢刺激之前立即补充左旋甲状腺素［16，26］，在辅助生殖治疗之前接受左旋甲状腺素治疗的甲状腺功能减退女性的血清TSH水平应＜2.5mU/L［26-27］。TSH＞4.0mU/L的女性的受精率和胚胎质量可能会受到损害，但通过左旋甲状腺素治疗可能会得到改善［28］。

2.1  不孕症合并OH的治疗  OH可对女性生育力产生不良影响，且与其妊娠早期和晚期并发症的风险增加有关。使用左旋甲状腺素治疗通常会使这种情况有所逆转，恢复正常的月经模式并可能提高生育力［12］。一项涉及1431例不孕症患者的研究评估了在接受辅助生殖技术治疗期间补充左旋甲状腺素对AMH和甲状腺相关激素变化的影响，结论为TAI和TSH＞2.5mU/L的女性在补充左旋甲状腺素后，AMH水平增加，这表明左旋甲状腺素治疗对卵巢功能有潜在益处［29］。

2.2  不孕症合并SCH的治疗  目前还没有大型随机对照试验证明左旋甲状腺素治疗是否可以改善未接受辅助生殖技术的SCH不孕症女性的结局。一项针对69例接受左旋甲状腺素治疗的不孕症女性的回顾性研究发现，84.1%的女性在治疗后妊娠，但其中29.3%的女性之后发生了流产［30］。

关于左旋甲状腺素治疗可提高甲状腺自身抗体阴性的SCH不孕症女性的受孕率目前证据不足，但考虑到低剂量左旋甲状腺素治疗的风险较低，2017年美国甲状腺协会（ATA）指南建议，对于患有SCH、甲状腺抗体阴性且希望自然受孕的女性，考虑以25~50μg/d的剂量进行左旋甲状腺素治疗［31］。2019年中华医学会（CMA）指南也推荐患有SCH的不孕症女性进行左旋甲状腺素治疗［32］。2021年欧洲甲状腺协会（ETA）指南建议，对不明原因生育力低下或处于较大生育年龄（即≥35岁）的生育力低下女性可进行甲状腺功能筛查。对于TSH水平超过4mU/L的女性，无论抗体状态如何，都应进行治疗；对于TSH＞2.5mU/L且TAI的女性，可以根据具体情况，如有导致生育力低下的其他原因以及辅助生殖治疗失败史，可开始左旋甲状腺素治疗，以优化卵巢储备功能［26］。一项荟萃分析纳入了13项研究共涉及7970名女性，对其中患有SCH的女性补充左旋甲状腺素，结果显示降低了接受辅助生殖技术受孕患者流产的风险（RR=0.27，95%CI 0.14~0.52，P＜0.001）［33］。

2.3  不孕症合并TAI的治疗  近年来，越来越多的研究关注了TAI的不孕症女性是否需要接受左旋甲状腺素治疗以及左旋甲状腺素治疗对流产的影响。2005年报道了左旋甲状腺素治疗对TPOAb阳性、接受辅助生殖技术治疗的不孕症女性的活产率没有影响［34］。而2006年的一项涉及984名孕妇的小型前瞻性研究结论为左旋甲状腺素治疗组和正常人群对照组流产率相似，且均低于未治疗组，提示左旋甲状腺素治疗可降低TPOAb阳性且甲状腺功能正常的孕妇流产发生率［35］。2016年研究显示，补充左旋甲状腺素治疗对妊娠早期（前3个月）的流产率没有显著影响［36］。2017年北京大学第三医院生殖中心针对TPOAb阳性、甲状腺功能正常且进行IVF助孕的不孕症女性的大型随机对照研究将600名受试女性随机分为左旋甲状腺素干预组和对照组，研究发现两组流产率（10.3% vs. 10.6%）无明显差异，说明左旋甲状腺素治疗并不会改善TAI且甲状腺功能正常的不孕症女性的流产率［37］。2019年的一项大型随机对照试验将952名受试女性随机分为左旋甲状腺素治疗组和安慰剂对照组，观察的主要结局为妊娠至少34周后的活产率，最终结论为左旋甲状腺素治疗对TAI且甲状腺功能正常的有流产史或不孕症女性的活产率并无改善［38］。基于以上大型随机对照试验的研究成果，2021年欧洲甲状腺协会（ETA）指南建议，患有TAI且接受IVF/ICSI的甲状腺功能正常的女性不应进行左旋甲状腺素治疗［26］。对于甲状腺功能正常且患有TAI的女性群体，应根据具体情况采取个体化治疗，需考虑的因素包括DOR、早发性卵巢功能不全（POI）、年龄＞35岁、反复流产史、甲状腺抗体水平较高等［26］。2022年van Dijk等［39］的研究进一步证明了甲状腺功能正常且有反复流产史的TAI患者无需进行左旋甲状腺素治疗，该研究纳入TPOAb阳性且甲状腺功能正常、但有反复流产史的女性，由于招募受试人员缓慢而提前终止，最终纳入187名符合标准的女性，结论为左旋甲状腺素治疗并未提高TAI且甲状腺功能正常、有反复流产史女性的活产率。随着大样本随机对照试验越来越多，一些荟萃分析得出了较为一致的结论，即补充左旋甲状腺素不会提高TAI女性的活产率［40-43］，未来指南还会进一步更新。

3  结语

目前，甲状腺功能减退（包括OH、SCH）和TAI导致女性不孕症的原因较多，包括排卵障碍和卵巢储备功能降低等。由于TRH产生增加和GnRH脉冲性分泌改变引起的黄体生成素（LH）反应延迟和黄体不足导致高催乳素血症已有报道。卵巢的甲状腺反应性可以通过甲状腺激素受体的存在来解释。甲状腺激素与FSH之间相互作用，对颗粒细胞功能（黄体酮产生）、LH/人绒毛膜促性腺激素（hCG）受体形成和抑制颗粒细胞凋亡产生直接刺激作用［44］。此外，FSH在体外可促进窦前卵泡的生长，为了发挥作用，FSH依赖于AMH、激活素A和表皮生长因子（EGF）等辅助调节因子，FSH信号传导可能涉及FSH受体（FSHR）以外的受体的激活［45］。甲状腺功能减退影响生育力的途径还包括改变外周代谢、影响POI的发生等［46］。雌激素和SHBG的产生减少都可能导致垂体水平的异常反馈。但女性不孕症可能并非由单一甲状腺因素导致，合并多囊卵巢综合征（PCOS）、子宫内膜异位症的甲状腺功能减退女性不孕病因往往更为复杂。既往有研究报道PCOS患者中TAI的患病率是健康对照组的3倍［47］。左旋甲状腺素是治疗甲状腺功能减退的首选药物，OH的不孕症女性均需接受左旋甲状腺素治疗，SCH和TAI的不孕症女性是否接受左旋甲状腺素治疗需要根据TSH水平、甲状腺抗体状态以及年龄综合判断。辅助生殖技术是甲状腺功能减退的不孕症女性的有效治疗方法，且应在卵巢刺激之前补充左旋甲状腺素以恢复正常甲状腺功能进而提高胚胎质量和受精率，降低流产风险。近年来的多项大型随机对照试验都表明，甲状腺功能正常的TAI女性左旋甲状腺素治疗并不会提高活产率或降低流产率［48-49］，仍有待进一步大样本前瞻性队列研究细化人群疾病特点，指导个体化治疗。

参考文献略。

来源：罗潇菲，迟洪滨.不孕症合并甲状腺功能减退的诊治［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：596-600.