作者：贺教江，李歆晨，王珊，周良学，四川大学华西医院神经外科

特发性正常压力脑积水(Idiopathic normal pressure hydrocephalus， iNPH)是一种发病原因不明的神经系统疾病，与脑室扩大有关，而脑脊液压力正常，主要临床表现为步态障碍、认知障碍和尿失禁三联征。目前国内临床医师对 iNPH 的认识还不够充分，临床漏诊或误诊率高。而iNPH早期诊断和精确治疗可显著改善甚至完全逆转症状，提高患者的生活质量。iNPH多见于60岁及以上老年人，因此随着人口老龄化，预计未来发病率将呈指数上升。因而重视iNPH的诊疗工作，推动iNPH诊疗的规范与发展具有重要的临床意义与社会价值。

1. iNPH流行病学

iNPH的确切发病率和患病率尚不清楚。进行iNPH流行病学研究时，由于遵循不同的诊断标准、人群差异较大以及研究设计不同，各种研究报道的数据存在较大差异。

全球范围内普通人群的 iNPH 平均患病率为175/10万例，患病率随年龄增长而增加，80岁及以上老年人为400/10万例。亚洲关于iNPH的流行病学研究主要来自日本。2008年，一项基于日本某农村社区研究数据的回顾性分析显示，社区65岁以上老年人的iNPH患病率为2.9%。

2009年，针对日本田尻町65岁以上老年人的一项随机样本数据库回顾性调查，报道了可能的iNPH患病率为1.4%。同年另一项基于日本两个社区的调查数据表明，日本>61岁老年人中可能的 iNPH 患病率为0.51%。2014年报道的一项在日本高畠町社区进行的长期研究首次揭示了基于人群的iNPH发病率前瞻性数据，结果显示70岁以上老年人的iNPH发病率估计为每年1.2/1000例，该估计发病率高于之前在医院收集患者的研究所估计的发病率，提示患有 iNPH的人数可能远高于目前接受治疗的人数。

中国对于iNPH流行病学的研究尚处于初始阶段，相关数据较为缺乏。2018年，一项研究在上海地区65～84岁退休老年人群中遵循iNPH国际指南的诊断标准，发现可能的iNPH患病率为1.82%，强调可能的iNPH在退休老年人群中的患病率并不低，且随着年龄增加，患病率明显增加。

欧美各地区对于iNPH流行病学的研究也存在较大差异。瑞典在1986年至2000年对瑞典老年患者的一项队列研究显示，70 ～ 79岁老年人的iNPH患病率为0.2%，80岁及以上人群为5.9 %，男女患病率无差异。2019年报道的一项基于人群的前瞻性研究指出，根据瑞典的流行病学数据，遵循欧美指南的诊断标准，在65岁及以上的人群中iNPH患病率为3.7%，其中65～79岁人群为2.1%， 80岁及以上人群为8.9%，男性(4.6%)和女性(2.9%)之间的患病率差异不显著。

而当遵循日本指南的诊断标准时，该研究结果的患病率为1.5%。美国研究者于2007年发表的一项对四家疗养院数据的回顾性研究，发现在需要辅助生活和长期护理的人群中，疑似iNPH的估计发病率在为9%～14%，具体取决于所使用的诊断标准。德国学者在2016年报道了德国第一个为期十年的基于人群的 iNPH 流行病学研究，结果显示2003年至2012年间，iNPH的发病率从0增加到每年1.36/10万。

总之，iNPH的流行病学特征尚不完全清楚，未来还需要进一步设计专门针对iNPH的基于人群的流行病学研究。

2. iNPH的诊断

iNPH的诊断并非易事。患者的症状进行性恶化，缺乏可识别的诱因，步态障碍、认知障碍和尿失禁的症状也不具有特异性，在其他很多老年性疾病中也可见，此外iNPH的影像学特征很难与脑萎缩鉴别，因此临床上漏诊或被误诊为其他老年性疾病或阿尔茨海默病、帕金森综合征等神经退行性疾病的情况常见。目前，iNPH的诊断需要来自临床表现、脑成像和试验性诊断的综合证据，结合多方面因素有助于准确诊断iNPH并将其与其他疾病区分开来。

2.1 iNPH的临床表现特征及评估

iNPH患者起病隐匿，表现为进行性步态障碍，伴有不同程度的认知和/或排尿功能障碍，并非所有患者都表现为完全的三联征。

2.1.1 步态障碍的特征及评估

由于步态障碍是大部分iNPH患者的首发症状，因此在诊断iNPH时需要首先关注步态。iNPH患者的步态障碍主要表现为：小步步态、粘滞步态和宽基步态。iNPH患者的症状常常长期局限于双下肢且对称，行走时摆臂正常，且外部触发因素如地标对改善步态影响不大，因此可以与帕金森病鉴别。此外，iNPH患者由于平衡障碍、姿势反射障碍和不稳定而容易发生跌倒，应获取患者的跌倒史。

目前主要采用iNPH等级评分量表(iNPH grading scale， iNPHGS)作为主观评价量表充分评估步态障碍的严重程度。此外，随着新技术和新方法的不断发展，人工智能和可穿戴设备已经用于步态的精准评估。

2.1.2 认知障碍的特征及评估

iNPH属于额叶皮层下认知障碍，轻度受影响的患者即可表现精神运动速度下降、注意和工作记忆受损、词语流畅性及执行功能的下降等，记忆损害以回忆障碍为主，再认能力相对保留，严重患者出现全面认知损害，病程长、运动障碍严重。iNPHGS-认知部分可对认知障碍进行主观评定。《特发性正常压力脑积水临床管理中国指南(2022)》推荐：所有患者均进行简易精神状态量表测验，有条件单位进行蒙特利尔认知量表测验、River-mead 行为记忆测验或Ray听觉言语学习测验、数字符号转化测验、额叶功能评价量表、连线测验、言语流畅性测验、Stroop测验和插孔测验等认知评价测定。

2.1.3 尿失禁的特征及评估

iNPH患者的膀胱功能障碍主要表现为尿频、尿急，严重受影响的患者可出现尿失禁。指南推荐采用iNPHGS-排尿部分、膀胱日记、国际尿失禁咨询委员会尿失禁问卷简表(ICIQ-SF)和膀胱过度活动症问卷等对患者的尿失禁进行主观测定。此外有条件的单位可对患者进行尿动力学检查。以往的尿动力学研究显示，70%患者存在逼尿肌功能亢进、膀胱容量缩小、最大尿流率下降和残余尿增加。

除上述三种iNPH主要临床特征的评估，研究者表明需要重视iNPH患者情感障碍及精神症状，日本iNPH第三版指南指出：由于淡漠发生率高、照料者负担重，并且可能与其他三联征具有相似的病变基础，建议将淡漠作为iNPH第四临床主征。

2.2 iNPH的影像学特征及评估

根据国际和国内领域专家认可的iNPH管理指南，iNPH的诊断需要有具体的影像学标准。因此，iNPH患者的脑成像对诊断至关重要。在评估iNPH患者时，使用了多种不同的模态和大量的影像学标志，影像学标志包括Evans 指数(Evans index， EI)、蛛网膜下腔不成比例扩大(Disproportionate enlargent of the subnarachnoid space， DESH)、胼胝体角(Callosal angel， CA)、脑室周围白质改变和侧脑室颞角的扩张等，以下主要介绍目前更常用的EI、DESH和CA。

2.2.1 EI

定义为指侧脑室最宽额角径与同一层面最宽颅内径之比，EI是目前评估脑室扩大最成熟的指数，EI≥0.3通常作为脑室扩大的指标。应用EI诊断iNPH有一定局限性。首先，EI无法全面地反映整个脑室状况，且特异性不强，临床常难以判断已经存在临床三联征、但EI<0.3的患者。此外，脑室扩大不是诊断iNPH的充分条件，因为脑室扩大也可出现在正常老年人和一些神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)。2017年的一项研究表明，健康老人的 EI 测量值存在很大差异，因此 0.3 的截止值可能难以区分正常脑室和扩大的脑室，提出更高的截止值 (0.32～0.37)，该值因性别和年龄而异。

日本iNPH 第三版指南中提出z-Evans指数(z-EvansIndex， z-EI)和脑/脑室比率(Brain/Ventricle Ratio， BVR)的评定方法。指南提出当EI<0.3时，z-EI>0.42，BVR值<1.0(AC平面)和/或1.5(PC平面)有助于可能的iNPH诊断。还有研究建议用侧脑室前后径指数(ALVI)来评估脑室大小，ALVI计算为侧脑室直径测量值与同一切片中颅骨前后内径最大宽度的比率，认为ALVI似乎比EI更能反映脑室容积。

2.2.2 DESH

DESH征是指侧裂池以上及大脑凸面中线两侧的蛛网膜下腔及脑沟变窄、致密，而侧裂池以下、大脑凸面下部及腹侧的脑沟、脑池增宽，从而形成鲜明对比的大脑蛛网膜下腔不对称增宽或变窄影像，一般情况下采用磁共振成像显示。指南指出，颅脑CT检查可运用于无法进行磁共振检查的患者。DESH征具有高度敏感性和特异性，可以与AD中的萎缩区分开来。

DESH征阳性需高度怀疑iNPH，如果患者表现至少一种三联征症状和MRI上的DESH结果，则利于脑脊液放液试验阳性率的提高，同时利于预测分流手术的有效性。但是应用DESH的局限性在于不是所有iNPH患者都表现DESH征，有研究发现其出现率为64%，需要对DESH征阴性但仍高度怀疑iNPH的患者完善其他检查方式，以避免漏诊和误诊。

2.2.3 CA

CA是垂直于AC-PC连线经过PC的冠状面上形成的侧脑室内壁夹角。CA<90°是iNPH较特异的影像学标志。既往研究显示，CA<90°有利于鉴别诊断iNPH和AD。一项2023年的研究还指出，CA在预测分流手术有效性方面具有较大潜力。此外，胼胝体前角是该标记的更靠前的变体，在AC水平上测量，也被提议作为 iNPH 成像标记。

虽然上述常用的影像学标志很有价值，但单一参数对手术效果的预测能力并不理想，因此有研究将它们整合以获得更好的敏感性和特异性。如Kockum等提出了一种用于全面评估 iNPH 成像数据的结构化量表Radscale， 它涉及 iNPH 的7个影像学特征，即EI、CA、局灶性扩大的脑沟、狭窄的脑沟、颞角扩张、外侧裂扩张和脑室周围病理强度。iNPH Radscale 可能成为一种有价值的诊断筛查工具，高 iNPH Radscale 评分加上临床症状应引起对iNPH的怀疑。

影像学相关技术的不断发展也推动着iNPH的检查与诊断。定量扩散微结构成像 (Diffusion microstruture imaging， DMI)相比传统弥散张量成像(Diffusion tensor imaging， DTI)可以推断出更具体的组织特性，有研究使用DMI发现具有iNPH成像特征的患者脑室周围高信号中水含量升高，这可能是病理积液的成像相关性，并可能在未来用作成像生物标志物。

磁共振成像 (MRI) 上额叶区域的准确分割有助于诊断和治疗iNPH，然而，由于损伤程度和形状的复杂性以及额叶部位边界的模糊性，额叶分割具有挑战性，一项2023年的研究提出了一种边缘引导级联网络框架(EG-Net)来自动分割额叶部分，具有提高正面边缘像素分类准确性的潜力，有助于诊断和治疗iNPH。此外，有研究开始探索多巴胺转运体成像(DAT-PET)、18F氟代脱氧葡萄糖成像(FDG-PET)、匹兹堡化合物β淀粉样蛋白成像(PiB-PET)、磁共振波谱及经眶超声检查视神经鞘直径对iNPH诊断及鉴别诊断作用，未来还需要进一步积累证据。

2.3 iNPH试验性诊断

试验性诊断技术也有助于诊断iNPH，同时也是分流手术效果的潜在预后工具，目前常见的方法有脑脊液放液试验、颅内压检测、脑脊液动力学检查和脑脊液生物标志物检测等。

2.3.1 脑脊液放液试验

脑脊液放液试验是目前最完善的诊断测试，也有助于预测分流干预治疗效果。该方法通过腰椎穿刺放出一定量的脑脊液后，观察患者的临床症状是否得到改善，包括腰穿放液(Cerebrospinal fluid tap test， CSF-TT)和腰大池外引流试验(Externdl lumaar drainage， ELD)。CSF-TT具有安全、易行、特异性高(75%)的优势，但敏感性较低(58%)。ELD试验拥有较高的阳性预测值(87%～99%)，ELD试验对脑脊液分流手术有效性更有指导意义，目前被大多数中心采用，但缺点在于有感染、过度引流、导管脱落及神经根刺激等风险。放液试验阳性判定标准。

2.3.2 颅内压监测和脑脊液动力学检查

日本iNPH第三版指南指出颅内压监测和脑脊液动力学检查有助于诊断iNPH和确定脑脊液分流的适应证，特别是在基础脑脊液压力升高、睡眠中β波频率高、脑脊液压力脉搏波高的情况下。但这些方法在我国应用并不广泛。

2.3.3 脑脊液生物标志物检测

脑脊液中的蛋白质和神经肽已被研究作为 iNPH 的生物标志物。先前的研究报告了iNPH 患者脑脊液中的淀粉样蛋白 β42 (Aβ42) 值降低，与AD患者相比磷酸化 tau (p-tau) 和总 tau (t-tau) 较低，提示脑脊液中 Aβ42、p-tau 和 t-tau 的测量有助于AD的鉴别诊断。此外，最近受到较多关注的生物标志物包括：富含亮氨酸的α2糖蛋白(LRG)、Q型蛋白酪氨酸磷酸酶受体(PTPRQ)和神经丝轻链(NfL)。研究表明，iNPH 患者的 NfL-PTPRQ-LRG 升高，高 NfL-LRG 值表明分流的有效性较差，但高 PTPRQ的相关性尚不清楚。该领域未来可能会进一步探索是否可以将这些生物标志物组合起来，以提高它们对诊断和治疗反应预测的敏感性。

基于上述的临床表现特征、影像学特征和试验性诊断，《特发性正常压力脑积水临床管理中国指南(2022)》将iNPH分为可能的、很可能的和临床确诊3个诊断级别，建议临床中遵照该诊断标准进行诊断并不断完善，同时关注 iNPH鉴别诊断和共病问题。

3. iNPH治疗

3.1 iNPH手术治疗

脑脊液分流手术是治疗iNPH的有效方法，可显著改善患者症状和预后，总体而言，75%的患者步态得到改善，60%以上的患者认知功能得到改善，55%的患者尿失禁得到改善。且高龄不是iNPH患者的手术禁忌证，CSF-TT或ELD有效的高龄患者同样可以成功进行手术并从中获益。由于iNPH的症状具有持续进展的特点，对患者进行早期诊断与手术干预意义重大。

主要手术方式包括脑室腹腔分流术(Ventriculoperitoneal shunt， VPS)、腰大池腹腔分流术(Lumbar cistern abdominal shunt， LPS)、脑室心房分流术(Ventricular atrial shunt surgery， VAS)和内镜下第三脑室造瘘术(Endoscopic third ventriculostomy， ETV)等。其中，VPS 和 LPS应用更多。

VPS是当前欧美国家采用的主要治疗方法，具有技术成熟、易于掌握、效果明确的优势，但存在脑出血、癫痫、分流感染、过度分流、分流不足及分流管堵塞等常见并发症。LPS不需要穿刺脑室，可以规避直接损伤大脑和引起脑出血及癫痫等严重并发症的风险，因而作为一种有效的iNPH微创治疗方式。SINPHONI-2 研究是一项涉及日本 20 个机构的多中心随机对照研究，结果显示LPS和VPS疗效和并发症没有显著差异。但是LPS不适合患有严重脊柱脊髓疾病、小脑扁桃体下疝，腹膜炎、严重便秘或肥胖的患者。

VAS由于有潜在的严重并发症，如心内膜炎、心脏穿孔、肾炎、肺动脉高压和败血症等，目前的应用逐渐减少。但对于其他分流手术失败或腹腔严重粘连、腹部脏器严重异常患者，VAS可作为一种选择。

近年来，ETV成为治疗iNPH的一种潜在的微创选择。2023年一项ETV治疗INPH患者的疗效的综述显示ETV成功率为60.2%，年龄≤65岁的iNPH患者对ETV干预的成功反应明显更大。国内指南目前尚不推荐ETV作为治疗的一线选择。

3.2 药物治疗

由于手术干预存在风险和潜在的并发症，如果脑脊液放液测试没有显示认知能力显著增强，则不需要手术。目前尚无治疗iNPH明确有效的药物。Goreisan 是一种调节水代谢的草药，据报道对常压脑积水有效，但是缺乏既定的指南或广泛的研究来支持 Goreisan 治疗 iNPH 的应用。

有研究报道乙酰唑胺可减少脑脊液分泌，对改善症状及逆转脑室周围白质病变均有一定疗效。另外，国内脑积水联盟单位进行的醋甲唑胺治疗iNPH临床观察的初步结果，显示醋甲唑胺治疗iNPH安全和有效，可能成为潜在的治疗iNPH的药物。

3.3 未来可能的治疗方式和研究方向

先前的几项观察性研究报告称，肠道微生物群组成与 iNPH 相关。一项2024年的研究结果支持6个肠道微生物类群与 iNPH 之间存在因果关系，敏感性分析的结果是稳健的。该研究表明某些肠道细菌可能会增加 iNPH 风险，未来需要进一步研究以确定是否可以通过合理控制老年人的肠道微生物群来减轻 iNPH 的影响。

iNPH 的确切病因尚未完全了解。最近有学者提出，类淋巴系统可能与 iNPH 发病机制有关，与健康对照相比，iNPH 受试者的类淋巴清除效率显著降低。脑脊液流入类淋巴系统受到水通道蛋白4 (AQP4)的调节，人类 iNPH 受试者的皮质活检中显示 AQP4 表达降低。这值得注意，因为AQP4在一般的脑积水中均增加，而在iNPH中AQP4却减少。因此，类淋巴系统对于理解iNPH病理生理机制具有重要意义，开发针对AQP4的靶向治疗具有广泛的前景。

中医药作为我国宝贵的医学财富，可能对iNPH治疗产生影响。初步证据显示，中医药对痴呆症患者有不同程度的改善。由于分流手术后iNPH患者的认知障碍只能得到一定程度的恢复，因此有必要将针灸纳入治疗iNPH认知障碍的研究。现有的功能性磁共振成像研究已经证明针灸与脑功能连接网络密切相关，此外，针灸已被证实可以缓解脑卒中脑积水患者的症状。故虽然目前尚无直接证据证明中医药对iNPH患者的益处，但相关研究提示了针灸治疗iNPH的潜力。

依据iNPH的目前研究和诊治现状，广大临床医生对iNPH的共病诊断和鉴别诊断面临巨大挑战，未来我们应加强其特异性检测指标的研究，从而提高诊断的准确率；近几年接受分流手术治疗的患者出现过度分流及堵管几率未见明显下降，智能调控分流装置及防粘连分流管的研发需进一步加强，真正做到个体化治疗，减少手术并发症的发生；更为重要的是加强对iNPH的病因和发病机制的研究，开发针对病因和发病机制治疗的药物，干预iNPH的发生和发展，从而达到预防和治愈的医学目标。

4. 小结

过去二十年来，对iNPH的认识不断加深，制定了 iNPH指南，促进了iNPH的规范诊疗。因对iNPH的病因和发病机制尚不完全清楚，目前最为有效的治疗方式为脑脊液分流手术；随着我国人口老龄化率逐年上升，进一步加强对iNPH研究具有重大现实意义。需要继续探索针对iNPH危险因素、病因、机制及并发症的诊疗方案，提高我国iNPH的诊疗水平，最终使患者受益。

来源：贺教江，李歆晨，王珊，等.特发性正常压力脑积水的诊疗进展[J].西部医学，2024，36(06):781-787.

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