作者：郁琦，李小卉，中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院妇产科 国家妇产疾病临床医学研究中心
在不孕症的病因中，输卵管及盆腔疾病（包括子宫内膜异位症）占30%~40%，排卵障碍占20%~40%，男性不育因素占30%~40%，约10%为不明原因性不孕。对于女性，其排卵障碍原因包括多囊卵巢综合征（PCOS）、早发性卵巢功能不全、与年龄相关的卵巢功能下降、高催乳素血症和下丘脑-垂体性闭经。在未妊娠的育龄女性中闭经占3%~4%，而要出现正常的月经必须有复杂的激素相互作用，下丘脑必须以脉冲方式分泌促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH），这是由神经递质和激素调控的。GnRH促进垂体分泌卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH），这两种激素可促进卵巢的卵泡发育和排卵。功能正常的卵泡可分泌雌激素，排卵后，卵泡转化成黄体，除了雌激素外还分泌孕激素，这些激素可刺激子宫内膜生长并使之呈增殖期和分泌期变化。女性若未妊娠，其雌孕激素分泌下降，会出现撤退出血。若上述的任一环节（下丘脑、垂体、卵巢、流出通道和反馈机制）功能异常，均可造成闭经。中枢性闭经是一种慢性无排卵的状态，属于世界卫生组织（WHO）的Ⅰ型、国际妇产科联盟（FIGO）的Ⅰ和Ⅱ型排卵障碍，特点是低促性腺激素（gonadotropin，Gn）及低雌激素状态，约占排卵障碍女性的15%，包括先天性低促性腺激素性性腺功能减退（congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH）、功能性下丘脑性闭经（functional hypothalamic amenorrhea，FHA）和垂体功能减退（hypopituitarism，HP）。本文就中枢性闭经导致排卵障碍性不孕的相关问题作一阐述。
1 中枢性闭经的原因和判断
首先，要详细询问病史，包括患者的饮食习惯、锻炼水平、主要症状、既往史和月经史；行彻底的体格检查，尤为注意第二性征是否缺乏，有无多毛和生殖道的异常。还需额外检测人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）水平以除外妊娠相关的闭经、检测促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平以鉴别甲状腺功能异常和催乳素（prolactin，PRL）相关的闭经。闭经的诊断流程见图1。闭经的鉴别诊断需要采用试验性治疗，区分是生殖内分泌轴的哪一个级别出了问题。中枢下丘脑垂体性闭经患者孕激素撤退治疗无出血，雌孕激素人工周期治疗有撤退出血。性激素检查以FSH、LH和雌二醇（estradiol，E2）水平低为特点，可进一步行垂体兴奋试验，给予患者GnRH，如果FSH、LH和E2能够被刺激升高，说明问题出现在下丘脑，反之则是垂体问题。中枢性闭经常见于下丘脑不能分泌足量的GnRH或存在不能足量产生或释放垂体Gn的下丘脑-垂体疾病。垂体性闭经一般由相关垂体疾病引起，主要包括垂体肿瘤和垂体缺血坏死［外伤、辐射、希恩综合征（Sheehan syndrome）等］；而下丘脑性闭经则是排除性诊断，功能性的下丘脑功能异常通常与低体重、极度的身心压力、营养缺乏和过度锻炼相关，除此之外还有少部分患者存在下丘脑破坏性改变（肿瘤、外伤、辐射、感染等）或遗传缺陷［卡尔曼综合征（Kallmann syndrome）］而表现为GnRH脉冲性分泌不足或垂体GnRH受体突变。
2 中枢性闭经患者妊娠前的准备
针对不同的中枢性闭经患者需采取相应的备孕管理策略。FHA患者需要找到疾病诱因、提供心理支持并改善营养摄入。随着体重、营养摄入增加，患者机体代谢紊乱和下丘脑-垂体功能可恢复正常［1］。CHH患者自幼缺乏雌激素作用，无第二性征发育，应选择恰当时机给予雌孕激素补充治疗以启动青春期发育，达到预计的最终身高，获得峰值骨量，并诱导子宫增大和子宫内膜增殖［2］。而HP患者除了性腺功能减退外，往往伴随各种其他内分泌腺体的功能异常。垂体分泌Gn、TSH、促肾上腺皮质激素、生长激素（growth hormone，GH）及PRL，TSH缺乏会导致患者出现甲状腺功能减退的症状，包括疲劳、嗜睡、畏寒、食欲下降、便秘、皮肤干燥、心动过缓和贫血；生长激素缺乏会导致身材矮小，成年期会出现肌肉量减少和脂肪量增加、骨矿物质密度降低以及心血管疾病风险增加；PRL缺乏会导致患者产后无法正常泌乳；促肾上腺皮质激素缺乏会引发肾上腺功能不全，从而导致皮质醇和抗利尿激素分泌减少，发生电解质紊乱。因此，这些患者在妊娠前需明确甲状腺和肾上腺功能状况，体重和糖脂代谢是否正常，如果有相应的问题，可以与内分泌科和营养科等一起完善并优化相应的激素补充治疗方案，并将各项指标控制在合理且适宜妊娠的范围内。持续进行所缺乏激素的补充治疗对于妊娠结局和胎儿健康非常重要［3］。对于生长激素缺乏者，孕前至少3个月启动并调整GH的补充治疗可以提高患者诱发排卵的妊娠成功率［4］。总之，当中枢性闭经得以诊断及不孕原因明确后，首先推荐备孕患者进行生活方式的调整，包括体重管理、改善营养摄入以及调节心理压力；其次患者应接受孕前咨询，完善孕前检查（同型半胱氨酸、叶酸代谢、TORCH等）并补充叶酸及多种复合维生素［5］；最后，中枢性闭经的不孕患者在备孕及妊娠过程中应在内分泌科、生殖科及产科等多学科下监测及随诊。
3 不孕症合并中枢性闭经患者的输卵管检查
评估输卵管通畅性的检查方法包括［6］：子宫输卵管造影（hysterosalpingography，HSG）、子宫输卵管超声造影（hysterosalpingo-contrast sonography，HyCoSy）、腹腔镜下亚甲蓝通液。HSG和HyCoSy方便、经济；腹腔镜下亚甲蓝通液是检查输卵管通畅的金标准，但操作复杂，需要住院，费用很高。对于不孕症，无论患者合并任何疾病，均应首先进行的基本检查是确认排卵和男方精液分析；其次是确认生殖道的正常形态，包括子宫及输卵管。既往盆腔炎性疾病、慢性盆腔痛、异位妊娠、生殖道结核病史是输卵管异常的高危因素。对于一般的不孕症患者，输卵管检查由于是有创操作，所以应置于男方精液分析和排卵检查之后。排卵障碍者也可以先尝试口服促排卵药物，如果有排卵但仍不能妊娠，可再进行输卵管检查；而对于中枢性闭经患者而言，由于后续的促排卵治疗均需要采用相对昂贵的Gn等药物，过程也需要超声监测排卵等，故宜在促排卵前明确输卵管的通畅性，可采用HSG或HyCoSy；但如怀疑有盆腔病变，也可考虑直接行腹腔镜亚甲蓝通液检查以期同时诊断与治疗输卵管异常，并发现盆腔的其他病理状态。
4 不孕症合并中枢性闭经的治疗
中枢性闭经患者由于内源性Gn不足，卵巢缺乏Gn的刺激，不能正常排卵，但其卵巢内多有原始卵泡和早期发育阶段的卵泡，只是处于相对静止状态，卵泡不能自然发育到成熟。诱导排卵（ovulation inducing，OI）或控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）可帮助此类患者妊娠。有文献报道，垂体功能低下女性的妊娠率为47%~76%，而单纯Gn低下的女性患者接受辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）助孕后的妊娠率则可达到80%以上［7］。 一般来讲，促排卵治疗前对卵巢储备功能的评估较为重要。卵巢储备功能的评估指标包括年龄、基础FSH、基础E2、抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）、窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）、卵巢体积等。其中AMH不受下丘脑-垂体-卵巢轴的调控，早卵泡期测定的AMH浓度可被作为卵巢储备功能可靠的指标；FSH/LH、卵巢体积和AFC可作为卵巢对Gn反应性的标志［8］。但在中枢性闭经的患者，常规的卵巢体积、AFC和AMH水平并不能很好地预测卵巢反应［9］。这些患者的卵巢长期处于抑制状态，卵巢内窦前卵泡及窦卵泡较少，以致其AMH水平常低于其应有的卵巢储备功能状态，在使用Gn后，随着卵巢动员的展开，AMH水平可能会有所升高［10］。这使得中枢性闭经患者的促排卵管理变得难以把握，卵巢功能水平只能参考同龄正常女性，其诱导排卵过程中需谨慎地从小剂量开始应用Gn以避免卵巢过度刺激和多胎妊娠的发生，并根据实际卵巢反应性调整Gn使用。有研究使用卵巢刺激结束时获取的卵母细胞数量与刺激开始时AFC数量之间的比值来识别此类患者的卵巢反应能力［11］。同时，下丘脑-垂体中枢性排卵障碍患者建议在诱导排卵前行预处理：尤其是CHH，因长期缺乏Gn及雌激素，患者的子宫体积较小，诱导排卵前使用2~3个月短效避孕药或雌孕激素序贯治疗预处理可以改善低雌激素环境及子宫内膜容受性；且预处理后可刺激卵巢颗粒细胞促性腺激素受体形成，并减少诱导排卵时Gn的使用量，减轻患者经济负担。中枢性闭经不孕患者诱导排卵方式有2种：（1）给予外源性的Gn诱发排卵治疗可达到生育目的［12］。主要使用的Gn包括从绝经后女性的尿液中提取的LH与FSH生物活性比为1∶1的人尿促性腺激素（human menopausal gonadotropins，hMG）、重组人卵泡刺激素（recombinant human follicle-stimulating hormone，rhFSH）、重组人黄体生成素（recombinant luteinizing hormone，rLH）和hCG。下丘脑-垂体性无排卵患者缺乏内源性Gn，治疗时需使用hMG或同时使用FSH和LH。文献报道Gn诱发排卵治疗的每个有效治疗周期的临床妊娠率达46%，累计妊娠率达73%［13］。（2）如果下丘脑-垂体-卵巢轴功能健全，还可以使用脉冲式GnRH。脉冲式GnRH类似物可以通过微量泵传输系统经静脉或皮下给药，模拟下丘脑-垂体之间的生理性相互作用，它能够刺激内源性FSH和LH的产生，从而诱发排卵。脉冲式GnRH类似物治疗相对于Gn疗法而言具有一定优势：对下丘脑性低促性腺激素性性腺功能减退的患者进行脉冲式GnRH治疗时，正常下丘脑的正负反馈机制都是存在的，所以大多数周期只会出现单个优势卵泡，多胎妊娠率较低。但携带微量泵患者依从性不高，且费用高于Gn治疗［14］。研究报道，对于低促性腺激素性性腺功能减退患者，6个周期治疗后的累计妊娠率可达90%以上，且有更低的多胎妊娠率（8%）［15-16］。诱导排卵同时可考虑联合宫腔内人工授精（intra-uterine insemination，IUI），尤其对于合并男方因素的不孕夫妇。有队列研究报道使用OI+IUI治疗中枢性闭经的不孕患者，每个周期、每例患者的妊娠率分别为12.7%和28.3%［17］。但此类患者诱导排卵联合IUI与指导同房相比是否增加临床妊娠率尚不明确［18］。对于多次成功诱导排卵后受孕失败、对Gn无反应，或合并男方少弱精、输卵管不通等符合体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）适应证的患者，IVF-ET也是一种替代选择［19］。中枢性闭经患者的COH有以下特点：（1）中枢性闭经患者长期低LH，若单一使用FSH启动促排卵周期会导致卵泡发育不良，所以周期启动时便需联合使用FSH和LH。（2）因低促性腺激素性性腺功能减退的患者长期处于Gn缺乏状态，卵泡长期处于静默状态，IVF-ET治疗过程中Gn的药物使用剂量可能更大、时间更长，但妊娠结局与其他不孕女性相似［20］。（3）中枢性闭经患者无内源性LH分泌，在COH过程中无需使用GnRH拮抗剂以预防提前排卵。（4）卵巢长期处于抑制状态，使用含有LH成分的促性腺激素（如hMG）行促排卵前预处理，可有效降低FSH的有效阈值。（5）由于中枢性闭经患者无内源性LH、不足以支持正常黄体功能，故无论OI还是IVF-ET，这些患者在排卵后都需考虑黄体支持，其方式包括使用hCG和（或）各种形式的黄体酮，通常也需要联合雌激素，需维持至胎盘功能达正常，即胎盘已可产生足量的雌孕激素、无需外源性补充的时候——通常在妊娠8周左右。
5 结语
本文阐述了不孕症合并中枢性闭经相关的临床诊疗问题，包括中枢性闭经的诊断、试孕前准备和治疗方式，但中枢性闭经患者的最佳助孕策略还需进一步研究和探讨。目前，中枢性闭经患者卵巢储备情况与年龄的关系尚不确定，尚无有效指标来识别卵巢反应能力。对不孕症合并中枢性闭经患者的诊治还需根据疾病病因和患者需求进行个性化管理。
参考文献略。
来源：郁琦，李小卉.不孕症合并中枢性闭经的诊治思考［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：580-583.
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