近日，中山大学附属肿瘤医院儿童肿瘤科张翼鷟教授团队的一项“口服西达本胺与依托泊苷胶囊联合治疗难治/复发神经母细胞瘤的I期临床研究”的摘要已被接收于2024年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会进行壁报展示。ASCO年会是全球规模最大、级别最高、学界最权威的肿瘤学术会议之一，旨在汇聚国际一流的临床医生和科学家，共同分享和探讨肿瘤领域最前沿的诊疗和研究进展。

西达本胺是中国自主研发的1.1类新药，也是国际上首个口服剂型的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，属于选择性表观遗传调控剂。2014年，西达本胺获得国家药监局批准用于治疗复发及难治性的外周T细胞淋巴瘤。上市后，西达本胺又在弥漫大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）和T淋巴母细胞淋巴瘤等血液疾病及黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和乳腺癌等实体肿瘤中陆续开展了临床研究。“口服西达本胺与依托泊苷联合治疗难治/复发神经母细胞瘤的I期临床研究”是西达本胺首个在儿童恶性实体肿瘤中开展的临床研究和药代动力学分析。

研究背景

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外恶性实体肿瘤，发病率约占儿童肿瘤的6%-10%，死亡人数占儿童恶性肿瘤相关死亡的15%，因此被称为“儿童癌王”。其中，复发/难治神经母细胞瘤患者的预后较差，即使经过挽救治疗，亦容易发生耐药/多次复发，患者长期生存率低，亟需开发新的治疗药物。临床前研究表明，HDAC抑制剂和依托泊苷在神经母细胞瘤中显示出协同抗肿瘤作用。因此，张翼鷟教授团队发起了此项临床研究，意在初步探索西达本胺联合依托泊苷胶囊在复发/难治神经母细胞瘤患者中的安全性和有效性。

研究方法

研究采用了3+3设计，在每28天周期的第1-21天每天口服固定剂量35 mg/m2依托泊苷胶囊，并联合每周2次、递增剂量的口服西达本胺。2个周期后有响应或疾病稳定的患者将继续治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。同时，研究还进行了西达本胺的药代动力学（PK）分析。

图1. 3+3设计的流程图

研究结果

研究于2022年5月至2024年3月入组复发/难治神经母细胞瘤患者共34例。中位年龄为7岁（3-18岁）。数据显示，西达本胺的最大耐受剂量（MTD）为14 mg/m²/d每周2次，在17.5 mg/m²/d每周2次给药时观察到剂量限制性中性粒细胞减少症和血小板减少症。常见的不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少、贫血和腹泻，无治疗相关死亡。

研究共在21例受试者中进行了PK分析，抽血时间点在服药的第1周期和第3周期。分析得到西达本胺的达峰时间（T_max）为4-8小时，半衰期（t1/2）为12-18小时。药峰浓度（C_max）和浓度曲线下面积（AUC）随剂量增加而增加，多次给药后药物无明显蓄积。

图2. 西达本胺两个剂量组Cycle1、Cycle3给药后的药-时曲线

本研究结果显示，在患有难治性/复发性神经母细胞瘤的儿童中，口服14 mg/m²/d西达本胺（每周2次）联合35 mg/m²/d依托泊苷胶囊（每日1次，第1-21天）的治疗方案，安全性和耐受性良好。

在所有22例可评估疗效的患者中，疾病控制率接近50%。在另外12例残留疾病负荷小或仅残留骨病变的患者或获得CR的患者中，观察到部分患者获得了较长时间的疾病稳定或持续的缓解，值得进一步深入研究。其中，1例治疗后2次复发的IV期/高危神经母细胞瘤患者，经再次挽救治疗后仍有左腘窝淋巴结残留，入组本临床研究后，复查磁共振提示左侧腘窝结节强化灶较前持续缩小减少，强化程度较前减低。截至目前，疾病控制时间已达到415天，未发生疾病进展，目前仍在继续服药中，总生存时间已达到5年6个月。后续还需要延长随访时间来进一步观察这一部分患者的长期结果。