作者：叶振邦，黄文亭，国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科
根据WHO(2022)大B细胞淋巴瘤分类［1］ ，将大B细胞淋巴瘤定义为一组具有异质性的B细胞淋巴瘤的集合，其中
1肿瘤纯度与TME
实体肿瘤组织是由其起源的肿瘤细胞和周围间质构成，后者包括各种基质细胞、免疫细胞和内皮细胞等［4］ ，肿瘤细胞周围的胞外基质和细胞成分构成了TME。以往的研究认为，恶性肿瘤中引起病理学和病理生理学改变的主要是恶性肿瘤细胞，但随着对TME研究及认识的加深，这种观点正逐渐改变。目前普遍认为，肿瘤的发生、发展是肿瘤细胞与TME之间相互作用的过程;在这个过程中，肿瘤细胞释放信号调节TME的各种组分，而TME也不断调整演变，发挥促癌或抑癌的作用［5］ 。TME具有高度的异质性，例如，在不同的肿瘤中，T细胞在抗肿瘤免疫过程中发挥着不同的作用［6］ ，肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤发展过程中也可通过与TME中其他组分的相互作用发生表型和功能的动态变化［7］ 。TME中的各种细胞成分通过相互作用，发挥着调控肿瘤发生发展以及药物治疗敏感性的作用［8－9］ 。此外，细胞外基质中的某些成分，如
细胞外基质的刚性通常与基质中纤维成分相关，刚性细胞外基质不利于免疫细胞的浸润，但通过调节细胞内信号，却有利于肿瘤细胞的增殖、转移(图1)。除了促进肿瘤的作用外，肿瘤间质成分还可抑制肿瘤的生长，特别是在肿瘤形成或转移扩散的早期阶段［8］ ，这些肿瘤周围的间质成分和相关分子改变可被认为是肿瘤诊断、预后判断和治疗反应评估的潜在标志物，具有重要的临床意义。
肿瘤纯度是指实体瘤中肿瘤细胞与周围间质成分的占比，反映肿瘤细胞与周围环境的关系，可以在一定程度上体现TME的特征［13］ ;肿瘤纯度越高，表明TME中的间质成分越少。目前评估肿瘤纯度的方法有多种，包括基因组图谱的转录组数据分析［14］ 、Estimate算法［15－17］ 、ws Purity算法［18］ 和机器学习方法［19］ 等。肿瘤纯度还与患者的预后相关，且在不同类型的肿瘤中的关联程度不同［20－21］ 。
有文献探讨了多种肿瘤中TME与肿瘤纯度的关系。在侵袭性胶质瘤中，随着肿瘤恶性程度的增加，胶质瘤肿瘤纯度下降，间质和免疫细胞含量提高，且低肿瘤纯度的胶质瘤富含巨噬细胞、中性粒细胞和小胶质细胞［22］ 。在子宫颈鳞癌和子宫颈内膜样腺癌的研究中发现，肿瘤纯度与B细胞浸润呈负相关［15］ 。Ｒhee等［23］ 的研究表明，免疫相关基因如Granzyme A、perforin、CD8a和免疫检查点基因的表达与肿瘤纯度呈负相关，肿瘤纯度的提高与免疫细胞的浸润丰度和免疫标志物基因的表达强度相关联，其中肿瘤纯度与树突细胞、B细胞、T细胞和细胞毒细胞浸润的相关性最强。此外，在某些肿瘤中，肿瘤纯度并非只与免疫相关基因有关。例如在
2 DLBCL的TME与预后
DLBCL是起源于淋巴造血系统的单克隆增殖性恶性肿瘤，属于全身性疾病，其异质性强，病理分型复杂，存在预后差异。既往的研究认为，DLBCL对其微环境的依赖性较低，但越来越多的证据表明，肿瘤与微环境之间的相互作用是影响B细胞淋巴瘤发病和预后的重要因素［24］ ，且TME的细胞类型对预后的提示意义并不局限于特定的DLBCL亚型患者。最近有文献报道DLBCL微环境中T细胞、B细胞、NK细胞、单核巨噬细胞和树突细胞等免疫细胞的各种亚群，以及成纤维细胞、内皮细胞等间质细胞成分的分布特征［25－26］ 。
虽然间质细胞在DLBCL的TME中成分相对较少，但其在肿瘤的增殖、免疫逃逸中的作用不可忽视［5］ 。
T细胞通常发挥抗肿瘤作用，同时也有许多因素抑制其抗肿瘤免疫反应，且T细胞的表型和功能的差异在不同的B细胞肿瘤中已经被广泛关注。在DLBCL中，虽然少数调节性T细胞被激活［6］ ，但其可抑制T细胞的抗肿瘤免疫反应来介导肿瘤免疫逃逸，从而导致不良的预后。然而，也有研究发现DLBCL中浸润的T细胞与良好的预后相关［27］ 。此外，TME中免疫检查点也可以调节T细胞抗肿瘤免疫的功能。TIM3/LAG3/PD-1+T细胞的浸润增高都会导致更差的预后，而CTLA-4的高表达与良好的预后相关［3］ ，也有研究发现，在DLBCL中CD8+T细胞高度活化，且PD-1+ T细胞与DLBCL良好预后呈正相关［6］ 。因此，PD-1+T细胞在DLBCL肿瘤免疫中的作用还有待深入研究。此外，巨噬细胞的浸润程度与DLBCL患者预后也有一定的相关性，有文献报道滤泡T细胞和巨噬细胞是DLBCL预后重要因素，这两种免疫细胞的活性决定B细胞的凋亡和增殖［28］ 。文献报道高T细胞、低巨噬细胞含量或具有相关基因特征的患者5年生存率较高［29 ］ ，但也有研究表明，低CD68+巨噬细胞含量与更短的无进展生存期和总生存期相关，提示预后不良，而SPAＲC+巨噬细胞与较好预后相关［30］ 。除了T细胞和巨噬细胞外，有研究发现B细胞中也有PD-1的表达，这也可能是影响肿瘤PD-1阻断治疗效果的原因之一，且TME中非T细胞的PD-1表达是否影响PD-1拮抗剂的治疗效果还需进一步的研究阐明［31］ 。
除了TME中的免疫细胞成分外，间质细胞(如成纤维细胞和血管内皮细胞等)和细胞外基质成分亦与肿瘤的发生、发展相关［7－8］ 。在DLBCL间质相关研究中，主要发现细胞外基质含量增加与良好预后相关，血管密度的增加与较差的预后相关［28］ ，间质评分越高的DLBCL患者预后越好，纤维化的肿瘤微环境与DLBCL化疗及免疫治疗预后较好相关［32］ 。这些研究结果都是基于基因数据库间质和免疫评分的计算得出，尚未得到实验的进一步验证。
综上所述，TME的构成及其表型对DLBCL的预后、治疗反应性产生一定的影响。然而，目前尚未有较完善的研究和充分的证据揭示具体影响及相关基质。在既往的研究中，免疫成分在肿瘤发生发展中的作用得到了广泛的探究，除血管之外的其他存在于TME中的非免疫成分往往被忽视。目前，已有关于靶向成纤维细胞或细胞外基质抗肿瘤的研究正在进行［8］ 。综合考虑TME中各种成分的相对丰度，以及各成分之间的相互作用，已经逐渐成为研究肿瘤发生、发展和治疗的热点，而基于肿瘤纯度预测患者的转归、治疗效果也可能具有更高的效率和价值。
3 DLBCL预后模型
Hans分类法是一种基于细胞起源(cell of origin，COO)的DLBCL临床诊断分类方法及预后分群模型，根据CD10、BCL6和MUM1的表达，DLBCL可分为GCB型及非生发中心(non germinal center B-cell，non-GCB)型。在此分类法中，GCB的预后相对较好，与WHO的三分类法(GCB、ABC和未分类型)在预后评估上有一致性。Hans分类法只能大致提示肿瘤细胞蛋白及基因表达谱的相似性，存在误分类风险［2 ］ ，且无法单独分出ABC亚型。
相较于Hans分类法在检测评估肿瘤蛋白表达水平中存在的局限性，近年来的预后模型大多是基于对DLBCL肿瘤细胞突变基因聚类的研究。Schmitz团队提出的基于分子遗传亚型的四分类法［32］ 、Chapuy团队整合基因突变、体细胞拷贝数变异及结构变异后提出的五分类法［33］ 、Lacy团队提出的与致瘤因素相关的五分类法［34］ 以及Wright团队在Schmitz团队的基础上联合遗传、表型功能及临床数据后提出的七分类法［35］ 均具有良好的预后提示作用，且能对后续临床治疗用药提供一定指导作用。然而，以上的预后模型是基于DLBCL肿瘤细胞的基因改变所做出的分型，很少考虑到DLBCL中肿瘤纯度及TME成分的相关因素。
4基于肿瘤纯度建立DLBCL预后模型的探讨
随着生物信息学技术的发展，肿瘤组织中各组分的分子景观逐渐被揭示，参与形成各组分的关键基因也逐渐被发现。例如，肿瘤相关成纤维细胞来源的HAPLN1被证实通过重塑细胞外基质促进胃癌转移［36］ ，Hic-5通过重塑基质促进
为了构建出更为全面的预后模型，可以借助生物信息学手段，从大量的测序数据中筛选出与DLBCL肿瘤纯度密切相关的基因，并综合考虑其与患者预后的关系、生物学功能等，优化模型设计，为患者预后分群和后续治疗管理提供新的思路。5小结与展望
综上所述，肿瘤纯度充分考虑了TME的各种成分，能较好的描述TME中免疫成分与非免疫成分的相互关系。基于肿瘤纯度，结合日益发展的生物信息学技术，可筛选出调节肿瘤纯度的关键基因，这对于构建更为完善的预后模型、疗效预测模型等具有一定的价值，而这些模型也有望进入临床转化，为患者带来希望和机遇。
参考文献略。
来源：叶振邦,黄文亭.弥漫大B细胞淋巴瘤与肿瘤纯度病理研究进展[J].临床与实验病理学杂志,2024,40(01):77-80.
我要投稿
