近年来，脊髓性肌萎缩症（SMA）在多学科综合管理、疾病修正治疗药物等方面取得长足进步，明显提升了患者生存期及生活质量。然而，对于年龄较大的青少年与成人患者尚缺乏系统性临床诊疗指南规范指导临床工作。基于循证医学原则，来自全国多家SMA诊疗中心的多学科专家经过充分讨论，达成一致意见，为SMA临床规范化诊疗提供重要依据。

临床表现及分型

SMA为常染色体隐性遗传，通常父母双方为携带者，新发突变少，通常无核心家系同胞兄妹以外的家族史。SMA主要临床表现为对称性肌肉无力萎缩、肌张力下降。

婴儿起病类型，常出生后即有软婴表现，运动发育明显迟滞，无法获得坐、站等运动里程碑，此后出现运动功能倒退、呼吸肌无力等，多夭折。

幼儿起病者可出现运动发育迟缓，常可短暂获得独坐、站立等功能，随后丧失这些运动功能，出现脊柱侧凸、关节畸形和呼吸衰竭等。

儿童青少年起病类型则通常可获得重要运动里程碑，但之后出现从下肢近端起始，向上肢近端、四肢远端和头颈部发展的进行性肌肉无力萎缩，运动功能逐渐丧失，晚期合并脊柱侧凸、关节挛缩、张口受限、呼吸困难等。

SMA起病年龄和病情进展差异大，从出生前至成人期均可发病，进展速度快慢也有较大差异。根据起病年龄及能达到的最大运动里程碑将SMA分为1型、2型和3型。此后又将1、2、3型细分亚型，并添加0型和4型。SMN2拷贝数是公认的影响疾病严重程度和进展速度的主要因素（表1）。

表1脊髓性肌萎缩症（SMA）国际分型

SMA国际分型受到广泛认可，但在涉及青少年和成人的分型上却较为模糊，未能将病情严重程度和功能状态不同的患者分开。本指南建议将SMA国际分型中的3型进行必要说明和少许调整，并增加SMA-3c型，以期更好地用于青少年成人患者，具体见表2。新的分型调整仍需在临床实践中得到检验和优化。此外，已陆续报道携带SMN1基因完全失能突变的极少数人可终生无临床表现（可能有临床下表现，如肌电图提示神经源性损害）。

表2 SMA国际分型（修订版）

推荐意见：SMA起病年龄与病情进展差异大，建议在既往国际公认的SMA分型基础上，针对青少年及成人SMA患者给出更为清晰的分型标准（Ⅱ级推荐，D级证据）。修订版新分型有待在今后临床实践中不断检验。

诊断与鉴别诊断

诊断

病史特点：青少年、成人SMA患者表现为隐匿起病、缓慢进展的肢体无力萎缩，从下肢近端起始，以蹲起、上楼能力下降为初始表现，后向上肢近端、上下肢远端、躯干肌群、呼吸肌及球部肌肉进展。病程常达数年，甚至数十年。部分患者可合并肉跳感，早期多无吞咽困难、言语不清等症状，可伴轻度脊柱侧弯及关节挛缩。青少年、成人SMA患者生长发育方面，虽运动发育略落后，但基本可获得全部运动里程碑。智能正常，无感觉异常、尿便障碍。少部分患者家庭有常染色体隐性遗传家族史。

体格检查：智能正常。典型体征为肢体近端（包括肢带肌）为重，双侧对称的四肢肌力下降伴肌肉萎缩，腱反射减低或消失、病理征阴性。部分晚期患者可出现张口困难、舌肌纤颤、咽反射减低等体征，无眼外肌受累。深浅感觉查体正常。综合病史查体，临床诊断考虑下运动单位疾病。

检验检查：血肌酶谱可见肌酸激酶（CK）正常或轻度升高，通常在正常上限3倍以内，青壮年疾病进展较快或合并肌肉抽搐时，可达正常上限5倍以上。电生理检查提示广泛神经源性损害，神经传导速度通常正常，复合肌肉动作电位（CMAP）波幅明显减低。部分患者肌电图可见少量自发电位。如患者处于病程晚期，电生理检查在区分运动神经轴索、髓鞘受累或神经源性、肌源性损害时可能存在困难。凭借准确的电生理检查结果，可临床确定下运动神经元综合征，脊髓前角或运动轴索受累。

基因检测：SMA是常染色体隐性遗传疾病，确诊需进行基因检测。对于临床疑诊SMA患者，一般先采用多重连接探针扩增技术（MLPA）检测SMN1和SMN2基因拷贝数，若确认SMN1基因拷贝数为0，则诊断明确。如拷贝数为1，而临床仍高度怀疑SMA，则可完善长片段聚合酶链式反应（PCR）、巢氏PCR或RT克隆测序，查找SMN1有无致病性微小突变。90%-95%的SMA患者由SMN1基因外显子7纯合缺失所致，剩余患者则由SMN1基因杂合缺失合并点突变所致，具体基因诊断流程可参考《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识》。

诊断流程小结：慢性对称性，以近端为主的肢体无力萎缩，查体腱反射减退、病理征阴性，未见感觉异常。电生理检查进一步定位至脊髓前角或运动轴索受累。最终通过基因检测确诊SMA。

鉴别诊断

若基因检测排除5q·SMA或无法确诊5q·SMA，则需考虑其他导致下运动神经元综合征的可能病因。在进一步确认病史、体征的基础上，可完善肌肉MR、腰椎穿刺脑脊液检验、肌肉活检、神经活检，以及更广泛的基因检测等，帮助确诊。对于临床评估，特别是电生理检查明确定位于脊髓前角或运动轴索受累的其他累及青少年、成年期的遗传性疾病，主要鉴别诊断如下。

肌萎缩侧索硬化：通常中年后起病，病情进展快，除下运动神经元外，累及上运动神经元，出现锥体束征。多为散发型，少部分为家族性（SOD1、FUS等基因突变导致）。

脊髓延髓性肌萎缩症（Kennedy病）：男性患病，常40岁左右起病，进展缓慢。除下运动神经元受累外，可出现感觉神经传导异常，还可出现雄激素功能不足等其他表现。可有X连锁隐性遗传家族史。由AR基因CAG重复序列增多所致。

非5q·SMA：临床表现和电生理检查结果均与SMA相似，肢体远端无力萎缩常更明显。由DYNC1H1、CHCHD10等基因缺陷所致。鉴别诊断困难，只能通过基因检测最终确诊。

SMA叠加综合征：在SMA典型下运动神经元受累表现外，合并其他临床表现，如严重关节挛缩、小脑萎缩、肌阵挛癫痫等。由VRK1、ASAH1等基因缺陷所致。根据临床特点提示，通过基因检测确诊。

远端型遗传性运动神经病：本病主要表现为周围神经运动轴索受损，以肢体远端无力萎缩明显为主。但临床鉴别上难以与前角运动神经元受累完全分开。由SIGMAR1、DCTN1等基因缺陷所致，需基因检测最终确诊。

遗传性运动感觉周围神经病（腓骨肌萎缩症）2型：本病累及周围神经，以轴索受累为主，运动神经、感觉神经均受累。虽然患者可无感觉症状，但电生理检查提示运动神经轴索和感觉神经轴索均受损。肢体无力萎缩通常以远端为重。由MFN2、HSPB1等基因缺陷导致，需基因检测确诊。

肢带型肌营养不良：通常青少年至成年期起病，表现为肢带肌及肢体近端肌肉无力萎缩，呈缓慢进展。肌电图提示肌源性损害，许多类型血肌酸激酶显著增高。由CAPN3、DYSF等基因缺陷所致。基因检测、肌肉活检分子病理可帮助确诊。

推荐意见：临床诊断下运动神经元综合征，符合下肢近端起病特点，需考虑SMA。采用靶向突变分析进行分子遗传学诊断，若确认SMN1基因7号外显子纯合缺失可确诊SMA。若SMN1基因杂合缺失，则需进一步行特殊Sanger测序，明确未缺失SMN1基因是否存在致病性微小突变（I级推荐，C级证据）。

药物治疗

针对SMA基因缺陷及病理生理机制，通过不同手段提升SMN蛋白水平，从而改变疾病发展进程的治疗药物，称为疾病修正治疗（DMT）药物。目前SMA已有３种DMT药物在全球范围内上市。

推荐意见：诺西那生的多个随机对照临床试验及真实世界研究结果、荟萃分析，证实其用于SMA治疗的有效性和安全性（Ⅰ级推荐，A级证据）。

推荐意见：利司扑兰拥有年龄跨度大及不同疾病状态患者的高质量随机对照临床试验结果，且其中包含中国SMA患者数据，初步证实了有效性和安全性（Ⅰ级推荐，B级证据）。

Zolgensma（OAV-101）是一种基因替代治疗药物。该基因替代治疗药物在美国完成临床前研究和临床试验，2019年批准用于2岁以下的SNA患儿，目前尚未在中国获批上市。其最新鞘内注射全球多中心临床试验已在中国大陆同步开展。

遗传咨询及产前诊断

推荐意见：SMA患者孕育后代时，应对其配偶进行携带者检测，若其配偶亦为携带者，则应进行产前诊断（Ⅰ级推荐，C级证据）。若夫妇双方均携带SMN1基因突变，需进行产前诊断（Ⅰ级推荐，C级证据）。

多学科综合管理

推荐意见：诊疗中心应成立SMA多学科综合管理团队（MDT）为SMA患者制订个体化综合诊治及随访方案（Ⅰ级推荐，C级证据）。

神经科诊疗管理

推荐意见：根据运动功能的量化得分及综合评估结果协助患者（及其家属）确立合理的治疗预期（Ⅰ级推荐，C级证据）。充分考虑患者脊柱侧凸、营养状况等多方面因素，在与患者充分沟通的基础上，共同确定个体化的鞘内注射方式（Ⅰ级推荐，C级证据）。

表3 青少年成人SMA患者首次住院推荐评估项目

推荐意见：通过神经系统客观查体及神经电生理检查对治疗前后的运动功能变化进行评估，有助于了解患者病情变化（Ⅱ级推荐，B级证据）。

影像科诊疗管理

推荐意见：SMA患者应规律随访，每年常规行一次全脊柱X线及DEXA检查（Ⅱ级推荐，C级证据）。

推荐意见：SMA患者可行全脊柱CT扫描与重建，在CT引导下实施鞘内注射及利用CT评估肺功能（Ⅱ级推荐，D级证据）。

推荐意见：MRI可用于SMA患者肌肉萎缩程度、病情进展的客观评估手段，在积累更多数据后，有望用于临床评估（Ⅲ级推荐，D级证据）。

心理医学科诊疗管理

推荐意见：SMA患者及家庭需在诊断关键时间点及长期随诊治疗过程中进行心理监测和管理，常规结构化评估工具发现异常者，建议转诊精神科（Ⅱ级推荐，D级证据）。

推荐意见：针对不同年龄、不同病情阶段的患者及其家庭成员不同的心理需求，给予支持，有利于提高SMA家庭的整体生活质量（Ⅱ级推荐，D级证据）。

医脉通整理自：中国研究型医院学会罕见病分会、中国罕见病联盟(China Alliance for Rare Diseases)、北京罕见病诊疗与保障学会、青少年成人脊髓性肌萎缩症临床诊疗指南中国专家组.《青少年成人脊髓性肌萎缩症临床诊疗指南》.罕见病研究.2023,2(1):70-84.

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