上尿路尿路上皮癌（UTUC）是一种相对少见的恶性肿瘤，我国UTUC约占尿路上皮癌的9%-30%。由于发病率低，晚期UTUC的药物治疗大多是从尿路上皮癌中推导而来，缺乏高级别循证医学证据支持。免疫时代的到来给尿路上皮癌的治疗方式带来了巨大的变化，目前免疫治疗已经成为晚期尿路上皮癌一线维持以及二线治疗的标准治疗方案，但免疫治疗在UTUC中的疗效仍需要进一步证实。

长效缓解、安全更优！中国真实世界数据力证免疫治疗在晚期UTUC中的价值

晚期UTUC患者由于既往接受过肾输尿管切除手术、体能状态差、肾积水引起的肾功能损伤等因素，接近一半的患者无法耐受以顺铂为基础的化疗方案。对于顺铂不耐受患者，指南推荐给予以卡铂为基础的化疗作为替代，但疗效仍不尽如人意，客观缓解率（ORR）在30%-40%左右。在目前已公布的晚期尿路上皮癌一线免疫治疗临床研究中，顺铂不耐受UTUC患者接受一线免疫治疗的ORR为22%-39%^[1-4]。对于这部分患者，卡铂方案化疗以及免疫治疗应如何选择目前仍缺乏头对头数据的比较。2022年来自上海交通大学医学院附属仁济医院的薛蔚、黄吉炜教授团队开展了一项回顾性、多中心、真实世界研究，对UTUC顺铂不耐受患者一线卡铂方案化疗以及免疫治疗的疗效进行了比较。该项研究收集了2018年至2021年全国9家中心共计182名UTUC患者的临床资料，其中123名患者符合纳排标准，进入后续数据分析。在这123名患者中，70名患者接受了PD-1抑制剂治疗，53名患者接受了吉西他滨联合卡铂方案化疗，研究的中位随访时间为17个月。研究结果显示，PD-1抑制剂与卡铂方案化疗用于一线治疗晚期UTUC患者的疗效相当。在ORR方面，接受PD-1抑制剂治疗的患者ORR为38.6%，并且PD-L1高表达患者的ORR可达到46.2%，而接受吉西他滨联合卡铂治疗方案的患者ORR为41.5%。尤其值得注意的是，接受PD-1抑制剂的患者相较卡铂化疗患者，缓解持续时间（DOR）显著延长（中位DOR：NR vs 9个月，p＜0.001），充分体现了免疫治疗拖尾效应治疗优势。对于重度肾功能损伤eGFR小于30ml/min的患者，PD-1抑制剂也展现出良好的耐受性以及不错的疗效，3名患者中有2名患者肿瘤达到部分缓解（PR）（图1）。

图1：肿瘤缓解率及其亚组分析

在生存预后方面，PD-1抑制剂与卡铂化疗未发现显著差异，PD-1抑制剂组和卡铂化疗组中位无进展生存期（mPFS）分别为5.0个月和7.0个月（p=0.166），中位总生存期（mOS）分别为18个月和14个月（p=0.257）（图2）^[5]。

图2：生存结局分析（A：OS；B：PFS；C：PD-L1分层的OS）

在安全性方面，PD-1抑制剂组所有级别治疗相关不良事件发生率为57.1%，仅10%患者出现3级以上治疗相关不良事件，停药率为4.3%。卡铂化疗组不良事件发生率更高，所有级别治疗相关不良事件发生率为77.3%，3级以上不良事件发生率可达37.7%，停药率为18.9%。

通过本项研究的研究结果，初步证明PD-1抑制剂用于一线治疗晚期UTUC患者的疗效与吉西他滨联合卡铂化疗疗效相当，并且有着更长的DOR以及更低的毒性反应，可以成为顺铂不耐受晚期UTUC患者的理想治疗选择。

迎难而上！替雷利珠单抗单药新辅助治疗UTUC的中国探索

在接受根治性手术之前先进行以顺铂为基础的新辅助化疗是肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的标准治疗方案，而对于UTUC患者，新辅助治疗的疗效犹未可知。在今年的ASCO-GU大会上发表了一项前瞻性II期临床研究（NCT01261728）探索UTUC新辅助化疗的疗效，研究结果显示接受GC方案新辅助治疗的UTUC患者pT0率为19%，病理缓解率为63%，然而，顺铂化疗的副反应可能延迟患者接受根治手术的时间，增加疾病进展的风险^[6]。

新辅助免疫治疗也在UTUC人群中进行了初步探索，在pure-02研究中，纳入了10例高危N0M0的UTUC患者，入组患者接受3个疗程的帕博利珠单抗治疗，研究结果显示10例患者中9例患者完成了新辅助治疗疗程，1名患者达到临床完全缓解并拒绝接受根治手术，2名受试者治疗期间出现肿瘤进展接受二线化疗。在最终接受根治手术的7名患者中，1例患者达到ypT1N0，其余患者均未观察到肿瘤缓解^[7]。此项研究结果的公布并未给新辅助免疫治疗在UTUC的使用带来曙光。

为了进一步探索新辅助免疫治疗在中国UTUC人群中的疗效，薛蔚教授和黄吉炜教授开展了一项前瞻性、开放性II期临床研究。研究主要纳入了临床分期cT3-T4，任何N，M0，或任何T，N1-2，M0且研究者判断无法耐受顺铂方案化疗的UTUC患者，入组患者接受2-4个周期替雷利珠单抗治疗，在完成新辅助治疗2-4周后接受根治手术。研究的主要终点为病理完全缓解率（pCR），次要终点包括ORR，新辅助治疗完成率，安全性。

目前该研究已入组16名患者，在已完成新辅助治疗12名患者中，10名患者按计划接受了根治手术。新辅助治疗后影像学评估显示ORR为33.3%，其中1名CR，3名PR，5名疾病稳定（SD），3名疾病进展（PD）（图3）。术后病理显示有3名患者达到pCR，2名淋巴结转移患者中1名淋巴结转移灶完全消失。2名患者出现3级以上治疗相关不良事件，分别为酮症酸中毒、皮疹合并高尿酸血症^[8]。

图3：手术完成率(A)及肿瘤缓解率(B)

从初步结果来看，替雷利珠单抗用于UTUC新辅助治疗的疗效理想。考虑研究为小样本、单中心、开放性研究，无法避免由于样本量小带来的偏移，因而新辅助免疫单药治疗的疗效仍有待大样本研究进一步验证。

小结

含铂方案化疗目前仍是UTUC晚期一线治疗以及辅助治疗的首选治疗方案，然而UTUC患者相较膀胱癌患者对顺铂方案化疗的耐受程度更低。目前研究显示，免疫治疗在晚期UTUC一线治疗以及局部晚期UTUC新辅助治疗中均展现出良好的治疗效果。在晚期一线治疗中，免疫单药治疗与卡铂方案化疗疗效相当，且缓解持续时间更长，患者耐受性更好。在新辅助治疗中，新辅助替雷利珠单抗使33.3%的患者肿瘤明显缓解。随着新型药物的不断涌现，免疫联合新型药物组合可能更进一步提高肿瘤缓解率，使更多UTUC患者得到生存获益。

参考文献：

1. Arjun V Balar, et al. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1483-1492.

2. Thomas Powles, et al. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):931-945.

3. Arjun V Balar, et al. Lancet . 2017 Jan 7;389(10064):67-76.

4. Maria De Santis, et al. ASCO-GU 2020, Abstract #551

5. Jiwei Huang, et al. Oncoimmunology. 2022 Sep 17;11(1):2124691.

6. Wesley Yip, et al. ASCO-GU 2022, Abstract #440

7. Necchi A, et al. EAU21 P0788

8. 黄吉炜，2022 CUDA年会

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