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粘膜黑色素瘤起源于位于表皮的一系列内部上皮组织中的黑色素细胞。在我国，黏膜恶性黑色素瘤是最常见的类型之一。口腔、鼻腔、鼻旁窦、生殖道和肛门直肠区域是粘膜黑色素瘤最常见的原发部位。粘膜黑色素瘤发病原因尚不清楚。相较于皮肤黑色素瘤，黏膜黑色素瘤具有全然不同的生物学特性，此亚型更具侵袭性。美国癌症联合会（AJCC）TNM分期与传统的肿瘤分期不同，仅有T3、T4期，强调了黏膜黑色素瘤的高度恶性程度^[1]。近年来越来越多的靶向和免疫治疗药物在黏膜黑色素瘤中开展临床研究，并取得相关进展。

早期粘膜黑色素瘤辅助和新辅助治疗

手术是黏膜黑色素瘤最重要治疗方式，而对于那些虽完整切除但存在高危复发风险的患者，术后行系统辅助治疗极为重要。术后辅助治疗的目的即在于消除患者体内的黑色素瘤微转移，从而降低复发转移率，延长无复发生存时间。黏膜黑色素瘤的辅助治疗以化疗为主，局部放疗可提高头颈部黏膜黑色素瘤局部控制率。

辅助放疗

2022年ESMO年会上北京大学肿瘤医院开展的一项前瞻性设计、回顾性分析和病例对照研究^[2]显示，术后辅助放疗可减少鼻腔和鼻窦黏膜黑色素瘤 （NPMM） 的局部复发。研究共纳入300例患者，分为SA（仅手术，158例）和SR组（手术加放疗，142例）。推荐术后放疗总剂量为GTV 65-70 Gy/30-35 fx和CTV 60 Gy/30 Fx。主要研究终点是无复发生存期（RFS）。

中位随访50.0个月时，SA和SR组的RFS分别为9.8和15.2个月（HR：0.714，95%CI：0.546-0.933，P=0.014）。SA和SR组的无远处转移生存期（DMFS）分别为23.8和21.3个月（HR：0.896，95%CI：15.7-31.9vs.13.3-29.3，P=0.457）。SA和SR组的总生存期（OS）分别为31.0和35.1个月（HR：0.816，95%CI：25.7-36.3vs.27.1-43.2，P=0.178）。对于IVA期患者，放疗可将NPMM的复发率降低0.43倍。对于没有辅助系统治疗的患者，放疗使复发率降低了0.85倍。大多数不良事件为1-2级且可控。该研究显示，术后放疗在NPMM局部控制方面发挥了至关重要的作用，特别是对于局部切除、仅观察、T4a或IVA期的患者。

 RFS、PFS、DMFS和OS

辅助免疫治疗

PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）目前已是皮肤黑色素瘤高危患者的标准辅助治疗，但该治疗策略是否同样适用于黏膜黑色素瘤亟需高质量的研究验证。2022年ESMO年会上一项研究评估了切除的III/IV期肢端或黏膜黑色素瘤患者接受PD-1抑制剂辅助治疗的疗效^[3]。

该研究纳入了157 例来自19个中心的可切除III期或IV期肢端或粘膜黑色素瘤的患者。其中3例（7%）粘膜黑色素瘤切除了IV期疾病。在18个月的中位随访中，29例（71%）粘膜黑色素瘤复发，9例（22%）患者完成了PD-1抑制剂辅助治疗，19例（46%）患者因复发而停止辅助治疗。粘膜黑色素瘤患者的中位复发时间为12.9个月，55%（16例）的患者首次复发仅是局部复发。在切除的III期疾病患者中，中位RFS和DMFS与匹配的历史队列相比没有观察到显著差异。

RFS数据

该研究显示，无论是否使用PD-1抑制剂辅助治疗，切除粘膜黑色素瘤预后都很差。与历史对照相比，未观察到PD-1抑制剂辅助治疗在RFS和DMFS具有明显获益。

北京大学肿瘤医院郭军教授团队开展的一项特瑞普利单抗对比高剂量干扰素-α2b（HDI）作为辅助治疗用于完全切除的黏膜黑色素瘤的II期临床试验^[4]结果于近日在《肿瘤学年鉴》发表。该研究为首个在完全手术切除的黏膜黑色素瘤患者中开展的PD-1抑制剂对比HDI辅助治疗的前瞻性、随机对照临床研究。研究结果提示，特瑞普利单抗辅助治疗的RFS与HDI相似（13.6个月和13.9个月），两组DMFS无显著差异，但对于PD-L1阳性患者，特瑞普利单抗明显优于HDI，且安全性更好，提示特瑞普利单抗可能是黏膜黑色素瘤术后辅助治疗新的选择。

新辅助免疫治疗

免疫检查点抑制剂在皮肤黑色素瘤新辅助治疗中显示出令人印象深刻的疗效，但在黏膜黑色素瘤新辅助治疗中的安全性和有效性尚未明确。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗等免疫联合方案在不可切除或转移性黏膜黑色素瘤中的有效率为37-43%，但这些药物在新辅助治疗中的疗效数据有限。2022年ESMO年会上的一项研究^[5]对此进行了探索。

该研究共纳入了36例接受新辅助抗PD-1+/-抗CTLA-4单抗的可切除成年黏膜黑色素瘤患者。78%的患者既往接受过抗PD-1+抗CTLA4单抗治疗。47%的患者存在淋巴结阳性或卫星病灶。疾病的主要部位是肛门直肠（53%）、泌尿生殖器（25%）、头颈部（17%）和食道（6%）。由于完全缓解（n=3,8%）和疾病进展（n=6,17%），少数患者未接受手术。中位随访时间37.9个月时，中位无事件生存期（EFS）为9.2个月，3年EFS率为29%。中位OS尚未达到，3年OS率为55%。客观缓解率（ORR）为47%，病理缓解率（PRR）为35%。客观缓解和病理缓解的患者EFS明显升高。获得病理缓解的患者OS明显延长。39%的患者报告了3级毒性。

新辅助免疫治疗疗效数据

该研究显示，新辅助免疫治疗可切除黏膜黑色素瘤是一种可行的策略，具有疗效迹象和可接受的安全性。由于目前尚无可切除黏膜黑色素瘤的标准方案，因此建议进一步开展研究。

晚期黏膜黑色素瘤系统治疗

免疫治疗

对于不可切除黏膜黑色素瘤，一项荟萃研究^[6]分析了纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比纳武利尤单抗单药在晚期黏膜黑色素瘤中的疗效，结果显示两药联合组ORR为37%，显著高于单药组的23%，但疗效均显著低于皮肤黑色素瘤，并且联合治疗的不良事件更高。

2020年ASCO会议报道了CheckMate 067研究中79例黏膜黑色素瘤患者的长期预后。中位随访时间大于60个月，联合治疗组相对于纳武利尤单抗单药组和伊匹木单抗单药两组，ORR更高（43% vs. 30% vs. 7%），5年PFS率更高（29％ vs. 14％ vs. 0），5年OS率更高（36％ vs. 17％ vs. 7％），但3、4级与治疗相关不良事件（TRAEs）发生率达54％。总体而言，联合免疫治疗可能较单药免疫治疗获得更高的ORR和更长的OS，但需注意不良反应的发生^[7]。

 免疫治疗相关研究疗效数据

靶向治疗

黏膜黑色素瘤的高频基因突变主要包括NRAS、BRAF、NF1、KIT、SF3B1、TP53、SPRED1、ATRX、HLA-A和CHD8等。其中，BRAF和NRAS突变率分别为3％～11％和5％～14％，较皮肤黑色素瘤低，后者分别为50％左右和10％～20％。KIT扩增和激活突变为33.3％～39.0%，而在皮肤黑色素瘤中很少见[7]。中国在黏膜黑色素瘤患者中开展的KIT突变筛查显示，二代测序（NGS）技术检出的KIT突变率达15%~20%，这部分患者亟需针对性的治疗方案。

在郭军教授的带领下，北京大学肿瘤医院2008年开展的临床研究显示，伊马替尼治疗43例KIT突变黑色素瘤的有效率约达23%，仅针对KIT11外显子突变患者，有效率可达30%。

今年ESMO年会上，郭军教授团队公布了一项伊马替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期黑色素瘤患者的单臂II期临床研究^[8]，共纳入37例晚期KIT突变黑色素瘤患者。17例患者可进行影像学评估。ORR为58.8%，DCR为82.4%，中位PFS未达到。值得注意的是，在携带外显子11突变的患者（n=10）中，ORR为90.0%。在9例既往未接受过治疗的患者中，ORR为55.6%。≥3级TRAEs的发生率为20%（4/20），包括皮疹（10.0%）、天冬氨酸转氨酶升高（5.0%）、疲劳（5.0%）和间质性肺炎（5.0%）。未观察到与治疗相关的死亡。

目标病变较基线的最佳百分比变化情况

该研究显示，伊马替尼联合特瑞普利单抗治疗伴KIT突变的晚期黑色素瘤患者有效且耐受性良好，仍需要更长时间的随访和进一步的患者招募。

相对于皮肤黑素瘤，黏膜黑色素瘤中CDK4基因突变更为常见。既往研究已证实CDK4/6抑制剂在CDK4扩增的头颈部黏膜黑色素瘤患者来源的异种移植模型中具有显著的抗肿瘤作用。今年ESMO年会上，上海交通大学医学院附属第九人民医院开展的一项II期研究评估了CDK4/6抑制剂SHR6390在携带CDK4扩增的复发和/或转移性头颈部黏膜黑色素瘤患者中的疗效和安全性^[9]。

研究结果显示，在15例可评估的患者中，11例患者为疾病稳定（SD），1例患者的最佳临床缓解为部分缓解（PR）。PR仍在持续超过13个月（肿瘤缩小>80%）。ORR和DCR分别为6.7%和80.0%。中位随访10.1个月，估计中位PFS为5.5个月，中位OS未达到。在数据截止时，7例患者仍在接受治疗。100.0%的患者发生TRAEs，大多数TRAEs为1~2级。最常见的AE为中性粒细胞计数降低（64.7%）、白细胞计数降低（64.7%）和疲乏（41.2%）。仅1例患者发生3级中性粒细胞计数降低和白细胞计数降低。未报告4/5级AE。

SHR6390治疗持续时间和缓解情况

该研究表明，SHR6390耐受性良好，在CDK4扩增的头颈部黏膜黑色素瘤患者中具有潜力，支持进一步探索SHR6390与其他药物联合用于晚期黏膜黑色素瘤的系统治疗。

免疫和靶向药物相关研究疗效数据

抗血管生成治疗

黏膜性黑色素瘤本身是血管富集型肿瘤，更有可能从抗血管治疗中获益。但单用抗血管生成治疗相比化疗并未显示出更优的疗效，而免疫与抗血管药物的联合则取得了很好的效果。

郭军教授团队开展的一项特瑞普利单抗联合阿昔替尼用于晚期黏膜黑色素瘤一线治疗的剂量递增Ib期临床研究^[10]，共纳入了33例黏膜黑色素瘤患者，未观察到剂量限制性不良反应。研究发现在29例初治黏膜黑色素瘤患者中，PR14例，SD11例，ORR为48.3%，DCR为86.2%，中位DOR为13.7个月，中位PFS为7.5个月，中位OS为20.7个月。该方案是迄今为止国内外已报道的晚期黏膜黑色素瘤中有效率最高的一线治疗方案。

此外，郭军教授团队开展的特瑞普利单抗联合阿昔替尼与特瑞普利单抗单药或阿昔替尼单药一线治疗晚期黏膜黑色素瘤的随机对照Ⅱ期试验中期结果也在今年ASCO年会上公布^[11]。共入组51例患者（联合治疗组[T+A]18例，特瑞普利单抗单药组[T]20例，阿昔替尼单药组[A]13例），联合治疗组获得更优的中位PFS（T+A组vs.T组vs.A组：5.8个月vs.2.8个月vs.1.4个月）、更高的ORR（35.3%vs.17.6%vs.0）、以及更高的DCR（82.4%vs.52.9%vs.58.3%）。

特瑞普利单抗联合阿昔替尼相关疗效数据

2022年ASCO年会上，南京鼓楼医院邹征云教授团队开展的一项前瞻性单臂研究评估了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤患者的疗效和安全性^[12]。共入组30例患者，其中21例患者进行了至少一项疗效评估，中位随访时间为8.1个月。ORR为42.9%，其中1例（4.8%）患者确认完全缓解（CR），6例（28.6%）患者确认PR，2例（9.5%）患者未确认PR。DCR为81.0%。21例患者的中位PFS为7.2个月。最常见的治疗相关不良事件是疲劳（63.0%）、高血压（55.6%）、和转氨酶升高（51.9%）。没有发生与治疗相关的死亡。该研究表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期黏膜黑色素瘤患者中显示出良好的ORR和DCR，具有可接受的安全性。

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼相关疗效数据

综上所述，靶向和免疫单药治疗在晚期黏膜黑色素瘤中获益有限，目前的研究方向在于不同药物之间的联合治疗。其中抗血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂与免疫治疗的联合治疗取得了更高的ORR和PFS，值得进一步探索。

免疫、靶向、抗血管生成药物相关研究疗效数据

参考文献：

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[3]Sarah Jacques,et al.Outcomes of patients with resected stage III/IV acral or mucosal melanoma treated with adjuvant antiPD-1 therapy.2022 ESMO.Abstract 809P.

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[9]Chaoji Shi, et al. Phase II trial of the cyclin dependent kinase 4/6 inhibitor SHR6390 in patients with advanced head and neck mucosal

melanoma harboring CDK4 amplification.2022 ESMO.Abstract 880P.

[10]Sheng X, Yan X, Chi Z, et al. Axitinib in combination with toripalimab,a humanized immunoglobulin G4 monoclonal antibody against programmed cell death-1, in patients with metastatic mucosal melanoma:An open-label phase Ⅰb trial[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(32):2987-2999.

[11]Chuanliang Cui,et al.Toripalimab plus axitinib versus toripalimab or axitinib alone in patients with treatment-naive unresectable or metastatic mucosal melanoma: Interim results from a randomized, controlled, phase II trial.2022 ASCO.Abstract 9512.

[12]Zhengyun Zou, et al.Camrelizumab plus apatinib for patients with advanced mucosal melanoma: A prospective single-arm study.2022 ASCO.Abstract 9550.

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