作者：吕卫国，陈丽莉，浙江大学医学院附属妇产科医院肿瘤科

妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）有着非常敏感和特异性的标志物——人绒毛膜促性腺激素（hCG），且对化疗高度敏感，治愈率非常高。低危GTN患者的总治愈率接近100%，高危患者的治愈率超过90%。但由于GTN发病率低，且缺乏大样本的循证医学依据，因此各地的GTN治疗存在着巨大差异和如下问题：（1）诊断不规范，没有良好的临床经验和诊治基础，缺乏严密的诊断逻辑，仅凭借影像学做出GTN的诊断，导致误诊率增加、患者接受不必要的化疗而造成损害。（2）治疗不规范，化疗药物使用不按照指南原则实施，随意更换方案，导致耐药发生。没有及时跟进手术等综合治疗，影响整体治疗效果。（3）毒副反应管理不规范，导致骨髓抑制、胃肠道反应等预防和处理不合理、不到位，增加患者的治疗费用和损害。（4）缺乏统一管理，随访不到位，失访患者增加，复发患者不能早期认识到疾病的复发，从而影响到后期治疗的效果，严重影响治疗结局，并造成患者生育力损害。作为好发于生育年龄女性的恶性肿瘤，规范的诊治和管理对于改善患者的预后、提升生活质量和保留生育功能都非常重要。

1基于规范，将低危GTN患者的化疗推向更为精准的方案选择

无论是美国国立综合癌症网络（NCCN）指南还是国际妇产科联盟（FIGO）指南，低危GTN患者的化疗均推荐单药甲氨蝶呤（MTX）或者放线菌素D（Act-D）的方案。严格遵循化疗的初始方案选择要求，遵循治疗间隔用药，以及治疗过程中严密检测hCG的变化，并进行有效的巩固治疗，均有助于避免耐药及复发的发生。
2016年Lawrie 等对多个临床研究进行系统综述，得出结论：Act-D初始治愈率更高，MTX初始耐药率更高。而在这些数据分析中，55%来自MTX 30 mg/（m2·周）方案的结果，该用法已被证实不如5日或8日MTX方案更为有效。2020年Schink等发表了前瞻性随机对照试验（RCT）研究（NCT01535053）的数据，该研究最终因为样本量少而提前终止募集患者。研究结果发现，5日或者8日MTX方案完全缓解率（CR）为 88%（23/26），而Act-D每2周1次的大剂量疗法CR为79%（22/28）。由此可知，许多研究已经对MTX或者Act-D进行了评估，但不同研究中纳入标准和剂量方案的差异使得确定一个更优的方案非常具有挑战性。以MTX为例，因疗效相对较差而不再推荐的方案包括每周肌肉注射和静脉大剂量注射。原因在于，研究发现预后评分为0～1分的患者该方案的血清学CR为70%，而随着评分的增加，CR下降，预后评分为2～4分和5～6分的患者CR仅分别为40%和12%。从副反应的角度，MTX与Act-D之间无显著性差异。脱发更常见于Act-D方案，黏膜炎更常见于MTX方案。当然也有文献报道Act-D的严重不良事件发生风险更大。因此，不论是FIGO指南还是NCCN指南，都把MTX单药治疗5日或者8日方案作为标准的一线治疗方案。

考虑到FIGO预后评分为5～6分患者的单药耐药率增加，有建议从一开始就对所有此类患者进行多药化疗。而由于开始单药治疗的低风险患者最终都被治愈，这一方案可能会使更多的患者暴露于多药联合治疗的毒性。另一方法是寻求能预测FIGO 预后评分为5～6分患者耐药的标记，包括在开始化疗之前，测定子宫动脉搏动指数＜1，存在肺转移和绒癌伴肺转移等，但尚未证实。另外，初始hCG下降率有可能作为单药治疗失败的早期预测因子，但这显然不能避免开始单药治疗。临床医生需要更多的循证医学依据，以便在规范的基础上“更上一层楼”，采用更为合理和有效的治疗方案。

2重视耐药病例的标准诊断及后续的治疗方案选择

不论何种指南和规范，都要求化疗过程中至少每2周对患者的血清hCG水平进行检测，以此判断化疗的效果。对化疗耐药的诊断，与这类病例的后续治疗密切相关。不同的定义和解释会导致难治性或复发性GTN患者开始治疗及随后开始治疗的不同时间点，影响治疗结果。特别是对于临床研究，有可能使研究组之间的比较复杂化和缺乏一致性。

既往对化疗耐药缺乏统一的定义。欧洲滋养细胞疾病诊疗组织（European Organisation for Treatment of Trophoblastic Diseases，EOTTD）在2016年5月的临床指南研讨会上提出相关定义：耐药包括原发耐药和继发耐药。原发耐药指的是化疗2个疗程后，如hCG升高则定义为耐药；如果hCG稳定（＜10%变化），继续第3个疗程，如果仍然稳定，需更换方案。继发耐药：初始治疗后有反应，但2个疗程（4周）后hCG稳定（＜10%）或至少2周内hCG升高，并排除其他导致hCG持续升高的原因。NCCN指南提出的耐药标准，初始治疗耐药包括2种情况：持续3个疗程hCG仍然处于10%的变化幅度以内，或者经过2个疗程hCG上升超过10%，均考虑原发耐药，需要更换治疗方案。这2个定义基本相似，在临床治疗中有明确的可操作性。FIGO指南并未给出确定耐药的定义，仅提到hCG维持平台或者上升，故而临床可参照NCCN或者EOTTD的定义。

低危GTN判断为耐药后的治疗方案由于缺乏大样本的循证医学依据，目前尚未达成一致的意见。NCCN指南认为，初始反应良好，发生后续耐药（参照耐药标准），或hCG升高但小于阈值的患者考虑单药，后续的疗效评价为2个疗程hCG水平下降＜10%或者1个疗程以后hCG上升超过10%；如原发耐药，或hCG水平上升大于阈值，更换多药联合，后续的疗效评价同上述。关于阈值的描述NCCN指南也有更新，在2021年的版本为300U/L，最新2022年版本改为1000U/L。FIGO指南指出对于低危GTN患者耐药后的方案选择，部分患者可以考虑联合治疗，而部分患者可以选择更换另一种单药方案，相关hCG的阈值，可以参考各个中心的标准。在Charing Cross的GTD中心，阈值标准从100U/L到300U/L，到2017年根据ISSTD会议改为1000U/L，而现在则采用3000U/L的标准。本中心曾经对于MTX耐药后更换Act-D的疗效进行评价，发现对Act-D有反应的患者hCG值范围较Act-D耐药患者更大（5.76 ~ 16 664U/L vs. 11.43 ~ 6732U/L）；而71.43%（10/14）的hCG水平＞1000U/L患者对Act-D是有反应。由此认为，hCG值并不能提供很绝对的证据来预测患者是否会产生Act-D耐药性。因此，我们认为对于首次单药耐药，更换为另一种单药方案是合理的。

3重视手术治疗在GTN治疗中的作用，不滥用，也不迟用

由于GTN早期即可发生血行转移的特点，对化疗的高度敏感性及hCG作为肿瘤标志物的高度特异性和敏感性，化疗是GTN治疗的基石。手术作为辅助手段，目前常用于明确诊断、控制肿瘤出血及切除耐药病灶以提高化疗缓解率，而较少用于患者化疗前的治疗，尤其是在低危转移患者中。近年来，一些学者提出，化疗前行子宫切除或手术切除病灶可明显减少GTN的负荷，缩短化疗疗程数从而降低化疗的毒副反应，而对于无生育需求的无转移性低危GTN患者，子宫全切可作为初始治疗的一线方案。Bolze等报道了74例采用子宫切除作为初次治疗方案的无转移低危GTN患者，结果发现61例患者直接获完全缓解，单纯手术后完全缓解率达82.4%。也即对于完成生育的女性，完全可与之讨论是否切除子宫的问题。根据本院的回顾性研究分析，即使术后需要跟进化疗，也并不影响化疗的进程，或增加化疗的副反应。另外，由于不同于其他实体肿瘤，GTN的诊断常无明确的组织学证据，但常需与妊娠物残留、异位妊娠等疾病相鉴别，手术干预获得组织样本有时对于鉴别诊断，减少误诊发生有重要意义。当然，要严格把握手术治疗和子宫切除的适应证以及干预时机，避免造成不必要的创伤。

4免疫治疗是GTN治疗的重要补充，而绝不能任意推进到前线使用

大多数GTN患者通常接受传统单药或多药化疗方案的标准治疗，已知有效达到65%～ 95%的成功缓解率。然而，这些方案也与高毒性相关，约5%的患者死于多药耐药，需要新的治疗方法。程序性细胞死亡配体1（Programmed cell death ligand 1，PD-L1）在GTN中表达强烈，提示该配体参与了肿瘤免疫逃逸。因此，靶向程序性细胞死亡1（PD-1）抑制信号通路可能是有效的。

在一项使用 Pembrolizuma用于耐药GTN的前瞻性Ⅱ期试验中，CR率为50%（3/6）。另一项Ⅱ期研究招募了15例GTN患者单药化疗后耐药。结果表明，在大约一半患者中，Avelumab能获得完全缓解。2021年的FIGO提出基于上述的研究结果，考虑到Avelumab并不优于二线的Act-D等疗效，不推荐Avelumab单抗用于单药治疗失败后的二线治疗方案。同样NCCN指南也仅将免疫治疗用于复发难治性患者的治疗。国内学者Cheng等发表在Lancet Oncol上的研究，共纳入20例患者，采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，客观缓解率为55%，其中50%的患者达到CR，9例疾病进展患者中，有7例（77.8%）再次采用多药补救化疗后获得完全缓解。值得注意的是，这7例患者中有5例（71.4%）对之前的化疗方案无有效反应。结合既往的临床前研究结果：PD-L1有可能诱导化疗耐药，PD-L1的下调可导致多柔比星诱导的细胞凋亡增加，而抑制PD-L1表达可逆转顺铂耐药，推测两药联合可能调节患者的免疫系统并逆转化疗耐药性。该研究同样也说明靶向联合免疫治疗在复发难治患者中有一定疗效，但推至前线用药尚需更多的基础及临床研究。

基于GTN高发于生育年龄女性，免疫治疗后患者的生育结局尚未可知，需要更多的随访数据。最近有学者给出了1例患者在Avelumab单抗治疗后达到完全缓解并正常生育一子的病例，这也给高危难治性年轻的GTN患者的治疗带来了曙光。

5建立GTN工作网络，争取国内专家的诊疗共识，达到同质化管理

在欧美等国家，基于少见病和罕见病，面临着完全不同的挑战。这些问题除了包括患者数量很少，分散在不同的国家，更重要的是缺乏基于高级别循证医学证据的治疗方案，以及相对有限的临床专业知识。为此，在欧洲建立了EOTTD，致力于通过汇集来自欧洲国家在GTD领域工作的临床医生和研究人员的知识，优化诊断、治疗、随访和研究。其目的之一是为欧洲的GTD和GTN制定统一的临床指南，提供最佳的实践建议，也规定了最低限度的要求，以确保在任何地区均可遵循，实现GTD和GTN治疗的同质化管理。在我们国家由于地区的不均衡发展，建立信息数据库的难度大，参照国外模式建立和实现GTN工作网络还有非常长远的路要走。但这也是疾病诊疗的大势所趋，在国内专家达到诊疗共识，设定最低标准，逐步实现同质化管理，才能使更多的GTN患者真正获益。

参考文献略。

来源：吕卫国，陈丽莉.重视妊娠滋养细胞肿瘤的规范化治疗［J］.中国实用妇科与产科杂志，2022,38(7)：673-675.

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