作者：李东东 综述；彭乐 审校，南昌大学附属人民医院老年医学科

脑卒中是指突然引起神经功能缺陷的一组急 性脑血管疾病，具有较高的发病率、致死率、复发 率[1]。 脑卒中是全球仅次于缺血性心肌病第二大死 亡原因[2]。 在 2016 年全球疾病负担调查显示，大约 550 万人死于脑卒中[1]。 在新加波，据估测，从 2006 年至 2015 年间，脑卒中的急诊住院人数每年增加 了 57%[3]。 在中国，脑卒中是致死、致残的主要原 因，每年新发脑卒中患者超过 250 万，并且，脑卒 中后复发脑卒中高达 25%[4]。 AIS 是脑卒中最主要 的卒中类型，占 70%左右[5]。 根据中国 AIS 最新指 南，AIS 按病因分为 5 种亚型。 由于 AIS 病因分型 复杂、 病情进展快等特点， 早期识别卒中病因分 型、 早期治疗的方案选择对患者预后具有明显的 意义[6]。 近些年来，NT-proBNP 已成为缺血性脑卒 中临床诊治研究热点。 本文将 NT-proBNP 在 AIS 的病因分型、预后等相关研究进展综述如下。

1 NT-pro BNP 的概述

脑钠肽（BNP）于 1988 年首次从猪脑组织中分 离出来，发现其主要分布于心、脑、肾等组织中,但 是在心脏组织中浓度最高[7]。编码人类脑钠肽(BNP) 的基因位于 1 号染色体上，其首先编码合成含 134 个氨基酸的 Prepro-BNP，前 26 个氨基酸构成信号 分子，后 108 个氨基酸残基组成 ProBNP。 ProBNP 由心室分泌入血浆， 经蛋白酶水解后分解为两种 成分，其成熟的 BNP 是由羧基末端 32 个氨基酸组 成，NT-proBNP 则由中间的 76 个氨基酸构成[8]。 NT-proBNP 在正常人血浆内半衰期较长，为 2h 左 右。 NT-proBNP 经肾脏排泄，并且在体外环境中稳 定性较强。 BNP 具有维持循环系统的容量平衡、调 节血压和稳定渗透压等生物活性。 NT-proBNP 较 多应用于心衰、缺血性心肌病、房颤等心血管相关 疾 病 当 中 。 根 据 中 国 心 衰 指 南 2018 提 到 NT - proBNP 能用于心力衰竭的临床治疗中[9]。国内郭玉 梅等[10]研究得出，心衰分级越高，NT-proBNP 水平 则更高。 在 Vergaro 等[11]研究中，NT-proBNP 可预 测中期（1 年）和长期（5 年）随访中患有慢性心衰 和左室收缩功能障碍的老年和高龄患者的心血管 和全因死亡率。 在 RK 等[12]研究中，NT-proBNP 是 稳定型冠心病患者发生不良心血管事件的重要预 测指标。 在 Sepehri 等 [13] 系统回顾研究分析显示 NT-proBNP 升高与心房颤动的发生与复发相关， 但是预测房颤发生事件的临界值不是很明确。

2 NT-proBNP 与缺血性脑卒中的相关性

2.1 NT-proBNP 与缺血性脑卒中高危因素相关 缺血性脑卒中的高危因素包括高血压、 脂代谢异 常、糖代谢异常和糖尿病等。 最近有研究显示 NTproBNP 与高血压、脂代谢异常、糖代谢等疾病有相 关性。 一项横断面研究显示了 NT-proBNP 升高与 高血压和血压升高之间存在正相关性[14]。 在 Bower 等[15]前瞻性研究中，对 3798 名没有高血压的中年 人进行了最长 14 年的随访(中位数=9 年)，结果显 示在随访期间观察了 2113 例新发高血压事件，较 高的 NT-proBNP 基 线 与高血 压风险 增加 相关 ， NT-proBNP 的最高四分位数与最低四分位数之间 的高血压事件的调整危险比为 1.24 ,(95%CI:1.08- 1.42)。 在 Sanchez 等[16]研究中也有相同的结果，并 且当 NT-proBNP 值大于 135pg/m 时， 发生高血压 事件明显增加。 有研究表明钠尿肽也参与了脂肪 代谢的调控[16]。 在 Neeland 等[14]研究钠尿肽与体脂 分布关系时发现， 其特点是内脏和肝脏的脂肪分 布会减少，而臀部、大腿的脂肪分布增加。 并且， NT-proBNP 的水平在肥胖者血浆浓度降低[17]。有关 钠尿肽与糖尿病相关研究结果显示， 钠尿肽血浆 浓度基线与新发 2 型糖尿病事件之间具有强相关 性[18]。 有队列研究结果显示，在非肥胖或超重的亚 组分析显示，与没有糖尿病的人相比，糖尿病患者 的 NT-proBNP 值增加 2.6 倍[19]。 NT-proBNP 与糖 代谢异常或糖尿病相互作用的可能机制是：其一， 参与血糖的控制和增加胰岛素敏感性方面可能是 通过增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取发挥作用[18]；其 二， 可能是由于糖尿病引起钠尿肽处理或清除的 改变，从而导致 NT-proBNP 循环水平升高[20]。

2.2 NT-proBNP 与缺血性脑卒中相关基础病 缺 血性脑卒中常常合并多种心血管疾病,包括心房颤 动、心力衰竭、缺血性心肌病等。 在一项长达 20 年 的随访的队列研究中显示，结果 3314 例脑卒中患 者中，有 1044 例（31.5%）发生房颤[21]。 Li 等[22]在长 达 16 年的前瞻性研究中,总共收集了 9705 个没有 心房颤动的个体， 有 1503 人发生了心房颤动事 件，NT-proBNP 的升高与心房颤动发生事件明显 相关，危险比为：2.82,(95%CI:2.34~3.39)。 缺血性脑 卒中与心力衰竭也常常共存[23]，Pongmoragot 等[23]在 一项关于脑卒中与心力衰竭相关性研究中,总共纳 入 12396 例脑卒中患者，有 1124 例(9.1%)出现心 力衰竭。 缺血性脑卒中与缺血性心肌病共存也不 少见，有相关 meta 研究显示，在卒中患者中，每年 有 2.2%发生心肌梗死[24]。 在尸检或多层计算机断 层扫描(MDCT)研究中，约 70%的脑卒中患者存在 一定程度的冠状动脉疾病[25]。 在 Nikorowitsch 等[26] 对 2193 例冠心病患者的血浆水平进行了测量,得 出高水平 NT-proBNP 与冠心病患者的全因死亡和 心肌梗死具有明显相关性，风险比是 1.64,(95%CI: 1.39~1.92)。 同样，在 Huang 等[27]调查 NT-proBNP 在中国不同年龄段的急性冠脉综合征患者中的预 后分析发现， 共有 1512 名急性冠脉综合征患者， 结果分析发现 NT-proBNP 是预测急性冠脉综合征 患者长期死亡率有意义的生物标志物。

3 NT-proBNP 在 AIS 的病因分型诊断

不同的缺血性脑卒中病因， 有不同的治疗措 施，但是，有研究显示，有超过四分之一的缺血性 脑卒中患者的病因仍不清楚[28]。 一些血浆生物标志 物用来协助 AIS 的病因分型， 多与缺血性脑卒中 的凝血功能、炎症或内皮损伤相关标志物有关，包 括 D-二聚体，肌钙蛋白 T，C 反应蛋白等[29,30]。 近年 来，NT-proBNP 已成为 AIS 病因分型标志物的研 究热点。 在瑞典人 John 等[31]对 4864 名非心血管癌 症研究人群进行了长达 14.9±3.0 年的随访， 结果 分析显示， 血浆高水平 NT-proBNP 与心源性栓塞 型卒中显著有关， 但与其他类型的缺血性卒中无 关， 最高四分位与最低四分位风险比为 5.64,(95% CI:1.66-19.20)。 2017 年，Bai 等[32]比较 BNP 或 NTproBNP 用于诊断心源性脑卒中的 meta 分析中，总 共纳入 10 项 BNP 前瞻性队列研究 和 6 项 NTproBNP 前瞻性队列研究， 分析发现 BNP 和 NTproBNP 在区分成年人缺血性脑卒中患者心源性脑 卒中和非心源性脑卒中的诊断准确性相似（AUC： 0.87），然而，BNP 有更高的敏感性（0.65 vs 0.55）， NT-proBNP 有更高的特异性（0.85 vs 0.95）。 日本 人 Okada 等[33]研究纳入 279 例被诊断为 AIS 的患 者， 心源性脑卒中患者的血浆 NT-proBNP 水平明 显高于非心源性脑卒中患者， 区分心源性卒中与 非心源性卒中的 NT-proBNP 临界值 332 pg/mL，其 灵敏度（98.3%）和特异性（75.8%）。 NT-proBNP 在 缺血性脑卒中相关心源性脑卒中升高的机制可能 有：⑴心源性卒中患者常常合并心房颤动，房颤(合 并或不合并其他心血管疾病)相关的卒中占全部心 源性卒中的 79%以上[34]；⑵心脏因心源性脑卒中而 出现短暂衰竭，导致利钠肽水平升高[28]。

4 NT-proBNP 在 AIS 的预后

许多临床研究已经证实，NT-proBNP 与 AIS 的预后有显著相关性，NT-proBNP 在 AIS 后的全 因死亡率、心脑血管不良事件、功能结局有明显的 预测价值。 Dieplinger 等[35]在运用炎症指标、心血管 标志物等预测急性缺血性中风后短期 90d 的全因 死亡率时， 结果发现 NT-proBNP 是 90d 全因死亡的强有力的独立预后指标。 同时，NT-proBNP 也是 AIS 长期全因死亡率的预后因子，HK 等[36]纳入 86 名 AIS 患者，随访 1 年结果显示，缺血性脑卒中后 NT-proBNP 水平的升高与不利的临床结果 （充血 性心力衰竭≥3 级、急性心肌梗死、复发性脑卒中 或任何原因死亡）呈强独立相关。 同样，在大型前 瞻性队列研究也得到了相同的试验结果，Yang 等 [37]对来自中国 AIS(CATIS)抗高血压试验的 3126 例 AIS 患者的血清 NT-proBNP 基线水平进行了测量, 随访 1 年后分析发现高 NT-proBNP 水平与 AIS 患 者死亡率和心血管事件以及较差的功能结局相 关，NT-proBNP 高四分位数与最低四分位数的危 险比:1.47,(95%CI:1.01~2.13)。在英国的大型前瞻性 牛津血管研究 (OXVASC)， 也用相同的结果表明 NT-proBNP 可独立预测 TIA 或轻度卒中患者的早 期死亡[38]。 然而，在 Tu 等[39]研究发现，在校正了可 能的混杂因素之后分析发现 NT-proBNP 与 AIS 功 能结局预后无关,危险比为 1.01,(95%CI:0.99~1.08) 和死亡率危险比为 1.06,(95%CI:0.48~1.42)。 但是, 在 Zhao 等[40] Meta 分析纳入 11 项研究总共 10498 例患者，结果分析发现：血浆 NT-proBNP 水平升高 与缺血性脑卒中患者死亡风险增加相关,全因死亡 率: 危险比为 2.43,(95%CI:1.62~3.64)；缺血性卒中 后 NT-proBNP 水平较高与功能不良增加相关危险 比为 1.68,( 95%CI:1.13~2.50)。 NT-proBNP 在 AIS 中的作用机制尚不清楚，其一：机体可能存在脑心相关作用机制，脑损伤会影响心脏[41]。 在缺血性 中风患者中， 观察到下丘脑-垂体-肾上腺轴的早 期和持续的激活， 以及儿茶酚胺水平的大量增加 持续[42]。 高水平的血浆儿茶酚胺可通过作用于心脏 内的 a、β 肾上腺素受体， 诱导心肌细胞缺氧和凋 亡，可能导致心功能障碍[43]。 在临床研究中发现，大 约 20% AIS 患者存在收缩功能障碍， 在超声心动 图显示室壁运动功能改变[44]。 其二：NT-proBNP 与 心源性卒中有显著的相关性[32]，心源性脑卒中在全 部缺血性卒中占 14％~30％，心源性卒中患者死亡 率更高[34]。 NT-proBNP 与 AIS 再复发具有相关性， 在 Zeng 等[45]研究中，最高四分位与最低四分位的 复发风险比为 3.24,(95%CI:2.38~5.22)。 但是，目前 有关 NT-proBNP 与 AIS 患者预后的临界值尚无统 一标准。 其次，NT-proBNP 的水平与预后严重程度 分层也不清楚， 今后需要进一步研究。 并且，NTproBNP 与急性脑卒中后复发性脑卒中相关研究报 道较少，今后需要更多的研究进一步证实，并且得 出最佳复发临界值。

5 总结

目前，NT-proBNP 在 AIS 的研究也逐步成为 研究热点，在本文综述当中，NT-proBNP 在 AIS 的 病因鉴别与预后具有明显相关性， 在以后的临床 诊治中， 对于急性脑卒中患者需要监测血浆 NTproBNP 水平， 以便更好的做出病因诊断以及预后 判断，以便做出正确的治疗方案，减少短期及长期 死亡率以及卒中复发， 但是， 对于 NT-proBNP 在 AIS 的病因鉴别诊断、及预后评估尚无明确的临界 值，今后需要更多的临床研究进一步明确。

参考文献略。

来源：李东东,彭乐.NT-proBNP与急性缺血性脑卒中的相关研究进展[J].实验与检验医学,2021,39(05):1313-1317.

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