作者：黄晓迪，李珍玲，李莲花，李永来等，延边大学附属医院皮肤科

1 遗传因素

有研究表明，女性比男性更容易发生瘢痕疙瘩［1］，但这也可能与女性对瘢痕的关注度更高有关。也 有研究［2］指出，瘢痕疙瘩发病率最高的年龄在 10 ～ 30 岁之间，青春期的发病率最高，孕期会加重而绝经 期会逐渐好转，这可能与内分泌环境的异常有关［3］。瘢痕疙瘩倾向于常染色体显性遗传模式，具有不完 全外显性和可变表达性［4］，然而，也有常染色体隐性遗传的情况存在，提示瘢痕疙瘩的形成是多个基因相 互作用的结果。

1.1基因 有学者［5］提出，15q21. 3 染色体带的 NEDD4 基因与瘢痕疙瘩形成有关，NEDD4 是一种 E3 泛素连接酶，它对靶向蛋白进行泛素化，上调了纤维连接蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的表达，从而促进了细胞外基 质的积累和纤维化。另也有研究［6］发现，在非裔美国人染色体带中识别出与瘢痕疙瘩形成相关的 MYO1E 基因中的 SNPs，在染色体带 15q21. 2e22. 3 上 NEDD4 基因的附近。一项有关瘢痕疙瘩的形成和人类白细胞 抗原 HLA 多态性的研究［7］表明，HLA-DＲB1* 15 与患瘢痕疙瘩的风险增加关系最为密切，而在中国人口中 有关 HLA-DQA1 和 HLA-DQB1 的分析中也发现，HLADQA1* 0104、DQB1* 0501 和 DQB1* 0503 与瘢痕疙 瘩的形成呈正相关［8］。此外就是在细胞增殖和凋亡中发挥重要作用的抑癌基因 p53，在 7 个瘢痕疙瘩组织 活检样本中，均有 p53 基因的突变，而在同一患者的正常组织中没有获得［3］。以上多个基因位点均具有瘢 痕疙瘩发病机制的易感性，但目前对于其背后的发病机制尚不清楚，仍有待进一步研究。

1.2观遗传学 表观遗传学即在不改变核苷酸序列的情况下改变基因表达的研究，正在成为解释许多疾 病复杂性的一个非常重要的机制［9］。已知与瘢痕疙瘩形成相关的表观遗传修饰主要有以下几种。

1. 2. 1 DNA 甲基化 DNA 甲基化是一种化学修饰过程，其中甲基转移到胞嘧啶，最常见的是在 CpG 位 点［10］。大多数功能丰富的甲基化基因在转录、DNA 模板和组蛋白交换的调控中发挥了重要作用，阐明了瘢 痕疙瘩形成和缓解的潜在机制［11］。除了已知的 HOXA9 和 HOXA10 DNA 甲基化改变了瘢痕疙瘩成纤维细 胞( KFs) 的伤口愈合情况［12］，近来又有学者［13］发现，CDC2L1 基因启动子的 DNA 甲基化导致成纤维母细胞 凋亡减少，从而促进瘢痕疙瘩的发育。也有研究者［14］证明，SFＲP1 启动子甲基化显著促进了 Wnt /β-连环蛋 白的信号活性，以及 β-连环蛋白和 α-SMA 的 mＲNA 和蛋白的表达，从而促进瘢痕疙瘩的形成。

1. 2.2白修饰 组蛋白修饰如乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化，是已知的通过调节染色质结构和基因 表达的表观遗传机制。组蛋白乙酰化是一个由组蛋白乙酰转移酶( HATs) 和组蛋白去乙酰化酶( HDACs) 两 大家族酶相互抵消作用控制的动态过程，这已被证明是瘢痕疙瘩中研究最彻底的组蛋白修饰［15］。CUDC907 是 PI3K/AKT /mTOＲ 通路和 HDACs 的双重抑制因子，抑制体外培养的瘢痕疙瘩细胞增殖、迁移、侵袭和 ECM 沉积，并抑制瘢痕疙瘩外植体的胶原积累和破坏毛细血管，促进组蛋白 H3 的乙酰化［16］。有研究［17］显 示，组蛋白脱乙酰化酶抑制剂( TSA) 以时间和剂量依赖的方式抑制 KFs 的增殖，而大量 miＲNA 序列的表达 有变化，包括 TSA 调节的 miＲ-30a-5p，从而证明，组蛋白修饰和 ncＲNA 在调控和促进基因沉默方面存在密切 的联系。

1.2.3编码 ＲNA 非编码的 ＲNA 是一种不能被翻译成蛋白质的 ＲNA 分子，包含了多种丰富且调节基因 表达的非编码 ＲNA，包括微小 ＲNA-siＲNA、长非编码 ＲNA-ncＲNA 和循环 ＲNA-circＲNA。近来有研究［18］表 明，非编码 ＲNA 在瘢痕疙瘩的形成中发挥作用，并与正常组织相比表达增高。 miＲNA 是短的( 18 ～ 22 个核苷酸) 单链的非编码 ＲNA，参与许多皮肤纤维化疾病的基因表达的转录和 转录后调控，如硬皮病和瘢痕疙瘩等［19］。与正常皮肤组织相比，瘢痕疙瘩组织中许多 miＲNA 的表达水平显 著上调。近来有学者［20］发现，miＲ-21 可以通过靶向 FasL、Caspase-8 和线粒体介导的凋亡信号通路来调控 KFs 的凋亡，提示 miＲ-21 可以作为瘢痕疙瘩的一个治疗靶点; miＲ-152-5p 通过 Erk1 /2 和 AKT 通路抑制细胞 增殖和迁移，促进细胞凋亡［21］; miＲ-188-5p 通过 PI3K/AKT /MMP-2 /9 信号调控瘢痕疙瘩的增殖和侵袭［22］; miＲ-4417 通过抑制 CyclinD1 来抑制瘢痕疙瘩的生长等［23］。 lncＲNA 是一种由长度为 200 个核苷酸的 ＲNA 分子组成的异质群体，具有有限的蛋白质编码潜力［24］。 近来的研究［25］ 发现，lncＲNA-H19 通过 COL1A1 信号通路影响 KFs 的形成和凋亡。高 表 达 的 lncＲNAHOXA11-AS 通过 PI3K/Akt 信号通路显著抑制细胞凋亡，促进 KFs 诱导的血管生成［26］。lncＲNA-CAS1 促进 了钙通道蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的表达，并对人 KFs 的细胞迁移有促进作用［27］。 是一种由共价封闭的连续环组成的新发现的 ncＲNA，具有编码蛋白质、调节基因转录和充当特 殊“海绵”的能力，具有丰富的 miＲNA 结合位点［28］。一项研究［29］中，通过高通量 ＲNA 测序技术筛选出 411 个不同表达的 circＲNA，这些不同表达的 circＲNA 主要参与瘢痕疙瘩 KFs 的凋亡、局灶性黏附、PI3K-AKT 和 ＲAP1 通路以及代谢信号通路。近年来也有学者［30］证明，circCOL3A1-859267 可调控 Fs 中Ⅰ型胶原蛋白的 表达。

综上，DNA 甲基化和其他表观遗传机制可能在瘢痕疙瘩的发病机制中起到重要作用。这也解释了为什 么基因突变分析一直不能为瘢痕疙瘩的形成提供明确的机制。此外表观遗传学修饰也在治疗方面提出新思 路，有体外研究［31］表明，影响表观遗传过程的药物可以影响瘢痕疙瘩细胞的表达和表型。但表观遗传药物 治疗由于缺乏位点特异性引起的靶点缺陷是它的主要缺点，例如，由于 miＲNA 同时调节许多基因或途径来 影响生物学功能，特定的 miＲNA 沉默可能导致不同目标基因的意外功能变化［32］。队列的样本量小、疾病的 内在异质性、复杂的环境因素或内在因素也是表观遗传学疗法当前需要解决的问题。所以，为了确保有效性 和安全性，我们还需要进行大规模和长期随访的临床试验。

2 局部微环境因素

瘢痕疙瘩易发部位的特点是高张力、低拉伸力、低弹性［33］。此外，皮脂腺密度高、胶原高、M1 巨噬细胞 数量减少也是促进瘢痕疙瘩生长的因素［34］。局部环境因素通常是瘢痕疙瘩形成的基本先决条件，诱因包括 皮肤轻微或者严重的创伤，以及导致皮肤炎症的情况，如痤疮、毛囊炎、水痘、带状疱疹和化脓性汗腺炎等也 可能导致瘢痕疙瘩的发展。异维甲酸通常被用于治疗痤疮，并被认为是一种额外的诱发因素，但这尚未得到 最终的证明［35］。 瘢痕疙瘩的形成与伤口愈合中的炎症反应也密切相关，这种炎症反过来由各种危险因素决定，包括全身 和局部机械力。首先，在实验动物模型中，可以通过在切口的边缘反复应用机械来产生增生性瘢痕［36］; 其 次，对亚洲患者 1 500 个解剖区域的统计研究表明，瘢痕疙瘩往往发生在特定的身体部位，即前胸部、肩、肩 胛骨和下腹部-肩胛骨上区域，所有这些身体部位的特征都是皮肤容易发生强烈和重复的拉伸［37］。相比之 下，几乎没有紧张状态的身体部位很少有瘢痕疙瘩。瘢痕疙瘩往往扩散成独特的形状还取决于它们的位置， 例如前胸上的瘢痕疙瘩往往形成螃蟹的爪形，肩部瘢痕疙瘩形成蝴蝶形，上臂瘢痕疙瘩往往形成哑铃形［38］。 这些模式可能反映了这些部位皮肤紧张的主要方向不同。瘢痕疙瘩边缘皮肤张力高，中心皮肤张力低，而组 织学分析表明，瘢痕疙瘩炎症的关键特征如血管生成、成纤维细胞和炎症细胞随着组织学瘢痕疙瘩从边缘移 动到中心，强度逐渐减弱［39］。因此，似乎是皮肤张力决定了炎症的程度，这反过来又决定了瘢痕疙瘩生长的 模式和程度。 总之，瘢痕疙瘩有可能发生在刺激，如皮肤损伤或炎症过程之后，具有遗传倾向的个体具有易感环境的 部位上，从而最终导致瘢痕疙瘩的形成。治疗方面为了阻止局部微环境的形成，可以使用肉毒杆菌毒素-A ( BoNT-A) 治疗瘢痕疙瘩，它是基于其减少肌肉张力，从而减少伤口局部张力的功能［40］。又比如压力治疗包 括使用特殊的服装或设备，如齐默夹板或磁铁，以对皮肤施加长期的压力，改变伤口的张力，并导致局部缺 氧［41］，从而影响瘢痕疙瘩的形成。

3 展望

以上的研究表明，瘢痕疙瘩的形成与多个位点的基因改变、复杂的表观遗传机制、系统性和局部危险因 素都有着密切联系，多种致病因素共同促成瘢痕疙瘩的形成且相互影响。随着基因研究方法的日益成熟以 及对瘢痕疙瘩相关环境因素包括张力、炎症及激素水平等的研究成果日益丰富和全面，将会为我们阐明瘢痕 疙瘩形成机制，探索新的防治方法提供新的思路和方案。

参考文献略。

来源：黄晓迪,李珍玲,李莲花,李永来,郑振龙,金哲虎.瘢痕疙瘩的遗传及局部微环境病因学研究现状[J].中国皮肤性病学杂志,2022,36(03):245-249.