家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是由低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）分解代谢的关键基因之一发生突变所引起的一种遗传性疾病。纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是由于这些关键基因发生纯合突变或者复合性杂合突变所致，临床表现为LDL-C水平明显升高，胆固醇在皮肤、眼睛和肌腱等多处沉积和早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的倾向。

 

病因和流行病学

 

目前已经发现FH患者通常具有以下4种之一基因的功能性突变：LDL受体，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9），载脂蛋白B（APOB）和LDL受体衔接蛋白1（LDLRAP1），其中90%为LDL受体基因的突变。HoFH可以分为3种：①真正的纯合子，每个等位基因上均为相同突变，可见于父母为具有血缘关系的杂合子FH个体或者父母虽无血缘关系但所在区域内有相关基因突变的高患病率两种情况；②复合性杂合子，每个等位基因上的突变为同一基因的不同突变；③双杂合子，极为少见，每个等位基因上的突变来自不同基因，通常一个是LDL受体基因，另一个是其他3个基因中的一种。

 

HoFH极为少见，估测发病率在1/300000～1/160000，女性略多于男性。若不加以干预，HoFH患者通常于20岁左右发生动脉粥样硬化性心血管疾病，30岁左右死亡。

 

FH遗传学：LDL受体基因突变占90%。目前已经发现的与LDL受体相关的基因突变超过了1200种。LDL受体相关的基因突变可划分两组：LDL受体表达缺失性突变和LDL受体功能缺陷型突变。载脂蛋白B（APOB）基因突变相关FH约占5%。该基因突变影响LDL与LDL受体的结合，导致LDL代谢障碍，从而血LDL-C水平升高。但一般来说，APOB基因突变导致的FH血脂水平较LDL受体缺陷型低。枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）是一种多肽，参与LDL受体在肝细胞溶酶体的降解。PCSK9基因突变，导致PCSK9对LDL受体亲和力增强，增加LDL受体的降解，减少肝细胞膜表面LDL受体的数量，PCSK9功能性突变与FH常染色体显性遗传发病相关。LDL受体衔接蛋白1（LDLRAP1）的失功能性突变可导致特殊的常染色体隐性遗传性高胆固醇血症。此蛋白基因失功能性突变后，虽然LDL受体可正常结合LDL，但LDL/LDL受体复合物向细胞内转运障碍，不能有效清除循环中的LDL。由于是隐性突变，亲代一般没有表型，患者的症状也较LDL受体缺陷型者轻。

 

不论内在的基因缺陷如何，HoFH表型的严重性取决于残留LDL受体的活性。基于患者体外培养的成纤维细胞检查，临床诊断的HoFH患者传统上分为受体缺失型（LDL受体的残留活性＜2%）或受体缺陷型（LDL受体的残留活性2%～25%）。受体缺失型患者较受体缺陷型具有更高的LDL-C水平以及更差的临床预后。对于携带APOB和PCSK9基因突变的患者，未曾对残留LDL受体的活性进行过系统评价。携带LDLRAP1基因突变的患者，成纤维细胞培养的LDL受体活性正常，虽然原因仍然不清，但是新的资料显示，这些突变基因的携带者可能出现较受体缺失型患者更轻的表型。其他导致HoFH表型异质性的可能原因包括：小部分效应基因的变异体（常见的单核苷酸多态性），基因与基因和基因与环境的相互作用以及非孟德尔式遗传和表观遗传的影响。新一代测序技术的广泛使用对识别这种变异以及其他致病基因至关重要，对预后和治疗具有重要的意义。

 

临床表现

 

HoFH患者的主要表现有：出生后即发现LDL-C水平明显升高，胆固醇沉积在皮肤、眼睛以及肌腱形成黄色瘤和脂性角膜弓。由于机体暴露于高水平的LDL-C中，HoFH患者多数会在20岁前就出现冠状动脉粥样硬化性心脏病并可能因此死亡。

 

需要详细询问患者的家族史，尤其是对HoFH患者。对于常染色体显性突变（LDLR、PCSK9、APOB基因）的患者，父母必然均为杂合子并因此出现LDL-C水平升高（通常大于本国特定年龄和性别标准的95百分位数）以及早发动脉粥样硬化性心血管疾病强阳性家族史（第一代亲属中男性＜55岁和女性＜60岁发病）。而对于常染色体隐性遗传性高胆固醇血症（由于LDLRAP1基因突变）患者，父母的LDL-C可能在正常范围，一个家系的延伸检查可能提示常染色体隐性遗传模式。

 

辅助检查

 

1.实验室检查可以发现LDL-C明显升高。

2.颈动脉超声可以发现颈动脉内膜增厚、斑块和狭窄，能够早期发现亚临床动脉粥样硬化。

3.超声心动图需特别关注主动脉和主动脉瓣的受累情况，可以出现主动脉瓣增厚、狭窄和关闭不全，主动脉管壁增厚和管腔狭窄。

4.CT冠状动脉成像可以发现冠状动脉钙化和非钙化斑块、管腔狭窄。

5.心肌负荷显像可以用于不能进行CT冠状动脉成像的患者，评价是否存在冠状动脉狭窄导致的心肌缺血。对于临床提示严重冠脉病变或者重度主动脉瓣狭窄的患者，不推荐进行负荷试验，以免发生猝死。

6.冠状动脉造影是诊断冠状动脉受累的金标准。

 

诊断

 

依据基因标准和临床标准可以确诊HoFH。虽然基因检查可以进一步明确HoFH的诊断，但是应认识到，即使进行详尽的基因检查，某些患者的检查结果仍然可能模棱两可，此时并不能排除其他家族性高胆固醇血症基因的存在。

 

HoFH的诊断标准如下：

 

1.基因诊断标准

 

通过基因检测发现两个等位基因存在LDLR、APOB、PCSK9或者LDLRAP1基因位点的突变。

 

2.临床诊断标准

 

在未治疗的情况下，LDL-C＞500mg/dl（＞13mmol/L）或者治疗后LDL-C＞300mg/dl（＞8mmol/L）以及以下情况之一：10岁之前出现皮肤或者肌腱黄色瘤；父母LDL-C水平升高，符合杂合子FH的标准。

 

诊断需要注意以下几个方面：

 

（1）在较小的儿童中，未治疗时LDL-C＜500mg/dl并不能除外HoFH。不要将LDL-C作为诊断HoFH的唯一指标。

 

（2）注意鉴别HoFH与脑腱黄瘤病，后者也会出现肌腱黄色瘤和早发的动脉硬化及冠状动脉疾病，但是血LDL-C正常甚至偏低。

 

（3）注意鉴别HoFH与谷甾醇血症：①谷甾醇血症患者血浆植物甾醇浓度多显著升高30倍以上；②饮食控制及胆汁酸螯合剂或依折麦布可以很好地控制谷甾醇血症患者的胆固醇水平；③有条件者可行基因诊断，谷甾醇血症患者多为ABCG5或ABCG8基因突变。

 

鉴别诊断

 

要与其他导致高胆固醇血症、黄色瘤以及早发冠心病的疾病进行鉴别。其他高胆固醇血症合并早发冠心病的疾病可以是多基因、家族性复合性高脂血症以及继发原因所致（如内分泌疾病、肾病综合征等）。黄色瘤多见于FH，但是也可以见于谷甾醇血症和脑腱黄瘤病等疾病。

 

治疗

 

HoFH患者的心血管并发症有：早发和快速进展的动脉粥样硬化，通常会影响主动脉根部。对于年龄较小的儿童患者，因瓣膜胆固醇沉积，主动脉瓣狭窄及反流多为首发的心血管并发症。主动脉及其瓣膜的并发症在患者的血脂得到控制后依然会进展恶化，必须做好监测及诊疗工作。

 

1.HoFH患者的管理目标

 

全面控制高胆固醇血症、早期预防动脉粥样硬化、定期监测，特别关注冠状动脉开口狭窄和主动脉瓣狭窄。欧洲纯合子家族性高胆固醇血症治疗指南建议，明确诊断时需要给予患者全面的心血管评估，随后每年对心脏和主动脉进行多普勒超声心动图评价。如果可行的话，每5年进行1次CT冠状动脉造影检查；若有临床指征可以增加检查频次，但也要考虑辐射暴露情况和临床疾病的严重程度。

 

2.HoFH患者的治疗目标

 

成人FH患者的血LDL-C的治疗目标值分别为＜1.8mmol/L（合并动脉粥样硬化性心血管病）和＜2.6mmol/L（不合并动脉粥样硬化性心血管病）；儿童FH患者的血LDL-C的治疗目标值为＜3.5mmol/L。若难以达到上述治疗目标值，建议至少将血清LDL-C水平较基线水平相对降低50%。

 

3.治疗手段

 

包括健康生活方式、药物、脂蛋白血浆清除、肝移植和其他手术治疗。

 

（1）健康生活方式：对于所有HoFH患者，应该推荐低饱和脂肪、低胆固醇、对心脏健康的饮食。积极控制吸烟、高血压和糖尿病等其他危险因素。

 

（2）药物：研究显示，他汀类药物是目前HoFH的主要治疗方法，但是即使使用最大剂量的他汀，血浆LDL-C水平也只能达到中等程度的下降，多数患者的LDL-C仅降低10%～25%。加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布可以使LDL-C进一步降低10%～15%。他汀与其他降低胆固醇药物的联合使用可进一步降低LDL-C水平，包括胆汁酸螯合剂、烟酸、贝特类和普罗布考，但是较多的副作用限制了这些药物的使用。PCSK9的单克隆抗体可以在他汀基础上使血LDL-C进一步降低50%～70%，并呈剂量依赖性，从而降低FH患者的全因死亡率和心血管病死率。目前，已有2种PCSK9的单克隆抗体在美国和欧洲被批准用于HoFH患者，分别为阿利库单抗（alirocumab）和依伏库单抗（evolocumab）。洛美他派（lomitapide）和米泊美生钠（mipomersen）最近被美国食品药品监督管理局批准，分别用于≥18岁和≥12岁的HoFH患者的辅助治疗。洛美他派是微粒体甘油三酯转运蛋白的口服抑制剂，通过减少极低密度脂蛋白的合成可降低血LDL-C水平约50%。米泊美生是一种针对ApoB mRNA的第二代反义寡核苷酸，可减少ApoB的合成，降低血LDL-C的水平，无论单用还是与他汀类联合使用均可使血LDL-C降低达25%～37%。

 

（3）脂蛋白血浆置换：也被称作LDL-C血浆清除。若药物联合治疗的效果欠佳，可考虑进行血浆清除。该治疗主要用于HoFH患者；对于伴有冠心病的高危杂合子FH患者或对他汀类药物不耐受或药物治疗下血LDL-C水平仍较高的杂合子FH患者也可以采用。该项治疗可将治疗前的LDL-C水平降低55%～70%，每周1次的清除治疗可获得接近正常水平的LDL-C水平。虽然缺乏随机研究的结果，但临床证据显示，长期进行脂蛋白血浆置换治疗有助于使斑块消退和（或）稳定以及改善预后。目前已有的证据强烈提示血浆置换启动越早，患者的预后越好。

 

（4）肝脏移植和外科手术：肝脏是清除血胆固醇的主要器官，通过肝移植可以纠正肝细胞上LDLR、PCSK9、APOB等基因的分子缺陷。虽然肝脏移植可以降低LDL-C水平，但由于移植后的并发症和病死率高以及供体匮乏等因素，使其难以作为FH的主要治疗手段。部分回肠旁路曾是FH的治疗方法之一，但目前已不建议使用。

 

总之，HoFH的现代治疗应该包括强化生活方式干预，同时使用最大剂量的他汀类药物，常联合使用依折麦布和其他调脂治疗以及辅助性脂蛋白血浆置换治疗。尽管采用多重联合治疗策略，多数HoFH患者的血LDL-C水平仍不能达到推荐的治疗目标，仍处于发生心血管疾病的高危状态。对于HoFH患者，可以考虑使用洛美他派、米泊美生钠以及PCSK9单克隆抗体，在现代标准治疗的基础上进一步降低其血LDL-C水平。

 

图1 纯合子家族性高胆固醇血症诊断流程

 

以上内容摘自：中华人民共和国国家卫生健康委员会.罕见病诊疗指南（2019年版）[J].中华人民共和国国家卫生健康委员会官网.

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