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近期公布的ILLUMINATE-A 3期临床试验结果令人印象深刻，Lumasiran开启了治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）的新时代。Lumasiran是美国和欧洲批准用于PH1治疗的首个药物。Lumasiran的药理机制是什么？其疗效和安全性如何？

2021年6月，Nature review nephrology发表的一篇文章全面分析了原发性高草酸尿症的治疗方法、发病机制以及Lumasiran与维生素B联用的优势。

一、原发性高草酸尿症

原发性高草酸尿症，通常是由肝脏中乙醛酸代谢中特定酶的功能丧失导致的，草酸不能进一步代谢进而通过肾脏排泄，从而引起草酸积蓄。如果草酸排泄增加至>1mmol/1.73㎡/d，也就是正常水平的2倍，就可以导致复发性草酸钙肾结石、肾钙盐沉着症、尿路感染和肾衰竭。

PH1是由于肝脏代谢的先天性异常所引起的疾病，初期表现在肾脏和尿路，但一旦发生肾衰竭则可进展为多系统性疾病（全身性草酸累积症），危害患者生命。有一部分PH1患者会在儿童时期就进展为肾衰竭，导致其需要加强血液透析以及早期肝肾移植。在原发性高草酸尿症2型和3型的患者之中，并未观察到这种早期进展。

目前，研究人员认为PH1的潜在代谢缺陷是丙氨酸-乙醛酸转氨酸酶（AGT）活性的降低或完全丧失所致。

二、治疗原发性高草酸尿症1型的药物

1.维生素B6

维生素B6是第一个治疗PH1的靶向药物，维生素B6在肝脏会被代谢为5-磷酸吡哆醛（PLP）阻止AGT-LRM进入线粒体，这将有助于AGT-LRM转换为AGT-AGT，从而进入过氧化酶体（图1）。在过氧化酶体中，AGT可催化乙醛酸盐与丙氨酸转变为丙酮酸和甘氨酸，从而阻止乙醛酸转化为草酸盐。虽然维生素B6在临床上的证据多为观察性研究，但它的确能治疗PH1。

2.RNAi疗法

恢复PH1患者AGT活性的第二种方法为RNAi疗法，如Lumasiran。此方法以产生草酸前体或底物的乙醛酸代谢中的关键酶为靶点，下调乙醇酸氧化酶的活性，使乙醛酸的产量减少，最终导致草酸产生减少（图1）。

另一种RNAi疗法药物为DCR-PHXC，能抑制过氧化酶体外的乙醛酸盐转换为草酸盐，减少草酸盐生成（图1）。

以上3种药物在肝脏细胞中的作用如下图所示（图1）。

图1 三种药物治疗PH1的相关机制与靶点

图解： 1.PLP为5-磷酸吡哆醛；2.AGT为丙氨酸-乙醛酸转氨酸酶；3.三种药物分别为维生素B6、Lumasiran以及DCR-PHXC。

三、Lumasiran与维生素B6

医脉通之前报道过Lumasiran的2个临床试验（试验1，入组39例；试验2，入组20例），其结果均显示Lumasiran治疗PH1安全有效。

此外，亚组分析发现，服用维生素B6的患者相较于未服用维生素B6的患者，草尿酸水平更低。虽然亚组在基线时草尿酸水平并未明确，但是这依然表明维生素B6和Lumasiran的作用有相加或部分相加。与单独使用Lumasiran相比，Lumasiran与维生素B6联用可能疗效更好。当然，这一假设应需更多试验进行证明。

虽然有临床试验证明Lumasiran安全有效，但是这些试验都有同样的问题，那就是随访时间过短。PH1发展为肾衰竭可能需要十年至几十年时间，而目前的临床试验随访时间仅为6个月左右。目前研究显示草酸排泄率下降，肾功能有所恢复，但是否能改善患者的最终结局还未尝可知。

Lumasiran主要的缺点是治疗费用高昂，还需重复给药，超出了全球大多数患者的承受能力。如果未来的长期试验能证明Lumasiran可以防治PH1型患者出现肾衰竭的话，那就意味着PH1型患者或不需要肝肾移植手术。

参考文献：

1. Erger F, Beck BB. A new era of treatment for primary hyperoxaluria type 1. Nat Rev Nephrol. 2021 Jun 10.

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