作者：李越，徐艳，姜春玲，四川大学华西医院麻醉科

利多卡因是目前临床常用的酰胺类局部麻醉药，同时也是治疗室性心律失常的Ib型抗心律失常药。近年来，利多卡因在非局部麻醉作用方面的研究不断受到关注。大量临床研究发现，静脉输注利多卡因可以显著缓解术后疼痛，降低机体炎症反应，减少阿片类药物用量，降低术后早期恶心呕吐的发生率，加速胃肠功能恢复，缩短患者住院时间，进而促进患者术后快速康复。

而随着日间手术及加速康复外科（enhanced recovery after surgery,ERAS）模式的快速发展，围手术期静脉使用利多卡因在促进患者术后康复中的优势也逐渐被认识。本文旨在总结利多卡因在非局部麻醉作用方面的研究进展，以为临床决策以及相关临床研究提供参考与指导，促进患者术后康复。

1.利多卡因的抗心律失常作用

利多卡因作为Ib型抗心律失常药，其重要适应证是预防或治疗危及生命的室性心律失常。其作用机制是直接作用于浦肯野纤维，通过降低4相除极速率和改变兴奋性阈值，降低浦肯野纤维自律性，导致浦肯野纤维的动作电位和不应期持续时间均降低。利多卡因作为抗室性心律失常药使用时间较长，临床经验丰富，所以其安全性及有效性都得到了保证。而在2018年美国心脏协会《先进心血管生命支持指南》中，在没有禁忌证的情况下，复发性心室纤颤或无脉性室性心动过速的治疗中，面对特定情况（如在紧急医疗服务运输期间）可以考虑利多卡因的预防性使用。

2.静脉输注利多卡因的镇痛作用

早在1951年，Beaussier等通过静脉输注利多卡因首次观察到其镇痛效果。自此，临床上采用静脉注射利多卡因的复合镇痛模式愈发多见。Farag等对行复杂脊柱手术患者，从麻醉开始持续静脉注射利多卡因2 mg·kg−1·h−1，最长达8 h，与对照组相比，利多卡因组术后疼痛明显减轻。Forster等对接受结肠镜检查者予以利多卡因1.5 mg/kg静脉推注后，继以4 mg·kg−1·h−1持续静脉输注，检查期间丙泊酚使用总量减少了一半，术后15、30 min VAS评分和患者苏醒后的疲劳感均明显降低。

更值得关注的是，目前研究发现，围手术期普遍使用的阿片类镇痛药物存在抑制细胞免疫功能、促进肿瘤细胞生长、增加肿瘤术后复发转移等副作用，而利多卡因静脉输注不仅可减轻术后疼痛，还可通过减少阿片类药物用量使患者受益。因此，2016年美国疼痛协会发布在J Pain 上的术后疼痛治疗指南中，如无禁忌，建议在成年人开腹、腹腔镜手术中，将静脉注射利多卡因作为多模式镇痛的一部分。目前，静脉输注利多卡因已被纳入欧美国家多项指南及术后快速康复方案中，包括在胃肠道手术、胰十二指肠切除术等围手术期镇痛中的应用。

可见静脉输注利多卡因进行镇痛已愈发受到关注和认可。此外，持续静脉输注利多卡因在神经病理性疼痛治疗上也具有显著效果。Khan等最新发现，在乳腺癌手术患者中，麻醉诱导时以1.5 mg/kg利多卡因静脉推注，继以2 mg·kg−1·h−1持续静脉输注，可明显降低患者术后持续3个月的神经病理性疼痛发生率。Liu等通过静脉输注利多卡因（5 mg/kg，输注1.5 h）治疗疱疹后神经病理性疼痛，发现使用利多卡因可显著减少其他镇痛药的使用量，同时明显降低了患者焦虑与抑郁评分，患者生活质量也得到了明显改善。

3.利多卡因的抗肿瘤作用

近年来，大量的证据提示利多卡因具有抗肿瘤作用，其作用机制已被广为研究。已知Src酪氨酸激酶和细胞间黏附分子-1在癌症进展和转移中起重要作用。Piegeler 等在NCI-H838 肺癌细胞与TNF-α共同培养基中，加入不同浓度的利多卡因后，通过印迹分析发现，利多卡因使TNF-α诱导的H838肺癌细胞中Src活化和细胞间黏附分子-1磷酸化程度降低，从而阻断TNF-α诱导的肺癌细胞侵袭性的增加；同时对通过8 μm孔聚碳酸酯膜的肺癌细胞在迁移4 h内荧光染色，发现利多卡因组荧光显著降低，证实了其抑制肺癌细胞迁移的作用。

D´Agostino等的体外研究还发现，将乳腺癌细胞暴露于不同浓度利多卡因（10 μmol/L或100 μmol/L）处理后，通过对细胞内钙、细胞骨架重构和细胞迁移进行评估，与对照组比较，利多卡因组可显著抑制趋化因子CXCL12诱导的CXCR4信号转导，使细胞内钙释放减少，破坏细胞骨架重构，从而导致乳腺癌细胞迁移减少，起到抗肿瘤作用。

针对肝癌细胞的研究中，研究者通过使用异体移植模型，将人肝癌细胞种植到免疫缺陷小鼠皮下，并每周两次腹腔内注射利多卡因30 mg/kg，实验结果显示，与对照组相比，利多卡因显著抑制皮下肿瘤生长，且与每周注射1次3 mg/kg顺铂的效果相同；同时，两者联用后，利多卡因还可提高肿瘤细胞对顺铂的敏感性；而这些作用可能是通过细胞外信号调节激酶1/2和p38途径导致活化的半胱天冬酶3、Bax蛋白增加以及Bcl-2蛋白减少来产生的。然而，上述利多卡因的围手术期抗肿瘤作用特性，尚缺乏确切的临床试验评估。

4.利多卡因的免疫调节作用

众所周知，自然杀伤（natural killer，NK）细胞在肿瘤识别和杀伤中起着重要作用，被认为是介导抗肿瘤反应的主要免疫细胞，而肿瘤微环境可抑制NK细胞的识别与杀伤功能，进而肿瘤细胞逃逸与病情恶性进展。有趣的是，Beaussier等的研究发现，围手术期应激、疼痛、阿片类药物等导致的NK细胞活性降低，可通过静脉输注利多卡因逆转，从而对NK细胞功能起到保护作用。

Yardeni等在子宫切除术中，静脉输注利多卡因后对比发现，淋巴细胞对植物凝集素-M的增殖反应较安慰剂组更好，说明利多卡因对免疫淋巴细胞功能起到保护作用。Wang等研究发现，利多卡因可保持宫颈癌患者全子宫切除术后Th1/Th2平衡。所有这些临床研究表明，利多卡因对免疫系统有强化作用，但由于利多卡因对免疫系统功能影响的临床机制仍不明，需要设计更科学的临床研究来探索静脉输注利多卡因对免疫功能和免疫监视的影响。

5.利多卡因的抗炎作用

越来越多的研究表明，利多卡因具有抗炎作用。Zhang等利用小鼠鞘内注射吗啡诱导小胶质细胞活化，介导小鼠神经炎症，发现若于鞘内注射吗啡的同时加入利多卡因，可显著抑制小胶质细胞的活化，降低吗啡诱导的成熟IL-1β、IL-1β及TNF-α水平，产生抗炎作用；其作用机制可能通过抑制吗啡诱导的脊髓中p38丝裂原活化蛋白激酶和p65的磷酸化，以及腺苷5´-单磷酸活化蛋白激酶依赖性信号通路对细胞因子信号转导抑制因子3 水平的上调。利多卡因的抗炎作用还被多项临床研究所证实。

Herroeder等对行结直肠手术的患者，全身麻醉诱导前予以利多卡因1.5 mg/kg 静脉推注，继以2 mg/min持续静脉输注至术后4 h，发现利多卡因可显著降低患者术后血浆中IL-6、IL-8 与IL-1ra水平，降低血小板白细胞聚集体以及白细胞活化因子CD11b、CD62L、CD62P 等，从而发挥抗炎作用。

Yardeni等对子宫切除术的患者，于术前20 min静脉推注利多卡因2 mg/kg，继以1.5 mg·kg−1·h−1 持续静脉输注至术毕，与对照组相比，患者术后外周血IL-1ra和IL-6水平明显降低，提示利多卡因可缓解手术应激导致的全身炎症反应。然而，静脉输注利多卡因在围手术期的抗炎作用，尚需要大样本、多中心临床研究来证实。

6.利多卡因治疗耳鸣

耳鸣是一种常见的医学症状，产生机制复杂，其产生机制之一可能是中枢听觉系统的耳蜗神经活动减少，导致抑制性皮质过程下调，这种下调从而引起中枢听觉结构（包括初级听觉皮质）的过度兴奋。

Kalcioglu 等研究发现，在耳鸣患者中静脉推注利多卡因（1.5 mg/kg，30 min），对注射利多卡因前、注射后25 min和第2天、1 周、1 个月后的耳鸣程度进行测评，发现耳鸣可得到缓解且持续时间最长达4周；其作用机制可能是利多卡因通过降低增加的感觉神经活动的神经兴奋性，或与利多卡因引起耳蜗微机械学变化有关。

den Hartigh等对耳鸣患者的研究发现，于15 min内静脉恒速输注利多卡因100 mg，并在0~30 min 内每隔5 min、30~195 min内每隔15 min采集静脉血测量血浆药物浓度，同时在相同时间点和输注24 h 后，采用模拟VAS对耳鸣的主观水平进行评分，研究发现，当血药浓度在1.5~2.5 mg/L范围内时，利多卡因可显著改善耳鸣。

而且，2015版中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会发布的《突发性聋诊断和治疗指南》中建议，治疗高频下降型突发性耳聋（以耳鸣为主要症状）首选利多卡因加激素，即200 mg利多卡因加入250 ml生理盐水中，每日1次静脉滴注，连用10d；同时泼尼松以1 mg/kg给药，每日口服1次，连用3 d，如果有效，延长使用激素2 d，结果显示该方法对耳鸣症状的有效率高达100%，远高于金纳多加激素及其他治疗。因此，有必要进一步研究利多卡因在治疗耳鸣方面的临床应用，同时目前这些作用机制尚不明确，还需要更多相关研究的开展。

7.利多卡因治疗呃逆

呃逆的生理机制尚不明确，呃逆反射弓被认为是其产生的基本组成部分，即从膈神经和迷走神经内传入，在中央或外周通过γ-氨基丁酸和多巴胺能神经递质参与信号调节，再从膈神经或副神经传到膈肌、肋间肌产生呃逆。利多卡因作为一种可降低神经元兴奋性和减少异位放电的钠离子通道阻滞剂，其可能因此对某些神经源性病因所致呃逆的患者发挥治疗作用。

Dunst等在口服药物治疗呃逆被禁止使用、传统的静脉药物无效或产生过多的镇静作用时，研究发现利多卡因以1 mg/kg的负荷剂量静脉注射，继以2 mg/min持续输注，可有效缓解呃逆，因此提出将利多卡因作为严重呃逆的替代疗法。Neuhaus等的研究进一步发现，口服2%利多卡因溶液亦可治疗顽固性呃逆，且更加方便、有效且安全；另外，Kaneishi等报道了1例由胃癌引起的重度持续性呃逆，经连续皮下注射利多卡因（480 mg/d），第5天呃逆完全消失且无严重副作用。然而，利多卡因治疗呃逆的机制仍不清楚，相关临床研究也较少，针对利多卡因这一治疗特性仍旧需要大量的临床研究。

8.利多卡因的心肌保护作用

近年来，陆续有证据提示利多卡因具有心肌保护作用。Kaczmarek等在冠状动脉结扎后再灌注的小鼠模型中，于缺血前以1 mg/kg利多卡因静脉推注，继以0.6 mg·kg−1·h−1持续输注至再灌注，再灌注后再次以相同累积剂量的利多卡因输注3 h，结果显示，与对照组相比，在缺血期及再灌注3 h，小鼠每个危险区域的梗死面积分别减少了27% 和25%，肌钙蛋白T值水平也显著降低；而且体外研究通过缺氧和复氧心肌细胞培养模型模拟缺血/再灌注时，复氧开始予以利多卡因4~10 mol/L治疗，对照发现，使用利多卡因后心肌细胞凋亡数量明显减少；通过本实验证实了在缺血/再灌注损伤前后，利多卡因均具有心肌保护作用，而这种作用是由于利多卡因降低了心肌细胞和内皮细胞对缺氧诱导的细胞凋亡的易感性，从而对受损和具有死亡倾向的心肌细胞产生抗凋亡作用的结果。然而，我们还需要大量多中心、大样本的临床研究来进一步阐明证实利多卡因的心肌保护作用。

9.利多卡因的安全性

那么静脉输注利多卡因安全性如何呢？利多卡因主要经肝代谢，而临床上需要达到使用要求的血浆药物浓度都相对较低。近年有临床研究证实，以小剂量利多卡因（1.5 mg/kg 静脉推注，继以1.5 mg·kg−1·h−1泵注）持续静脉输注后，血浆浓度仅达到1~2 mg/L，远低于中毒浓度的5 mg/L，提示围手术期推荐剂量的利多卡因处于相对安全的范围内。

Weibel 等研究发现，利多卡因持续静脉输注1~5 mg·kg−1·h−1，虽然效果存在差异，但无一例不良事件的发生。更值得一提的是，在一项纳入8 000例慢性疼痛患者的研究中，通过静脉输注利多卡因，其输注速度为1 200 mg 于30 h 以上或1 000 mg于7~9 h以上输注，两种剂量下均未发生相关不良反应。而且，2018年第三届美国区域麻醉与疼痛医学实践学会上，全面更新了如何预防、识别、治疗局部麻醉药的全身毒性反应。所以，静脉使用利多卡因在一定范围内是相对安全的。

10.总结

利多卡因静脉输注在围手术期多模式镇痛、免疫调节、抗肿瘤、心肌保护，以及治疗神经病理性疼痛、耳鸣、呃逆等方面均显示出了较好的应用前景，但尚需要大样本、多中心的临床研究对其加以验证，以便将利多卡因的非局部麻醉作用更好地应用于临床。

来源：李越,徐艳,姜春玲.利多卡因非局部麻醉作用研究进展[J].国际麻醉学与复苏杂志,2020,41(12):1172-1176. 

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