作者：郭红燕，刘露，北京大学第三医院妇产科

21世纪以来，随着对子宫内膜异位症（简称内异症）的深入认识，内异症的诊治方案逐渐成熟。但由于内异症患者的诊断年龄多位于育龄期，绝经后内异症的患病率不到3%。一项2012年对42 079例经组织学证实为内异症的德国女性的年龄模式进行的回顾性研究显示，绝经后女性（55～95岁）占2.55%，围绝经期女性（45～55岁）占17.09%，而绝经前（＜45岁）占80.36%。因此，围绝经期和绝经后内异症往往被忽视，育龄期后自然过渡到绝经期的内异症患者的治疗关注度较低。普遍的看法是，绝经后内异症是绝经前疾病的持续存在或复发。除了子宫内膜异位病变本身可于局部产生雌激素外，绝经后女性中超重/肥胖症、更年期激素替代治疗和使用他莫昔芬，是雌激素的可能来源，可激活潜在的绝经前内异症病变。

早在1925年就有学者提出内异症与恶性肿瘤转化之间的潜在关联。随着对内异症和卵巢癌研究的深入及科技的发展，这一观点不断得到支持和拓展。多项临床研究表明，与健康人群相比，患有内异症人群罹患卵巢恶性肿瘤的风险增加。在一项长达 14 年的研究中发现，卵巢癌在曾有或存在组织学证据的子宫内膜异位症患者和无子宫内膜异位症患者中的发病率分别为1.90%～18.70%和0.77%～0.89%。并有研究者指出，由于肿瘤的侵蚀破坏作用及标本取材的局限性，组织学的诊断标准过于严苛，很难被完全满足，故内异症相关卵巢癌（EAOC）的发病率可能被低估。与绝经前不同的是，围绝经期和绝经后内异症恶性转化风险更高。研究发现，绝经状态是内异症发生恶变的独立危险因素。国内研究者对比分析了400例非内异症卵巢癌和内异症恶变卵巢癌108例患者后发现，内异症恶变卵巢癌组中绝经状态所占比例（76.85%）明显高于非内异症卵巢癌组（52.00%），符合上述观点。

因此，中华医学会分别在2015年《子宫内膜异位症的诊治指南》和2018年的《子宫内膜异位症长期管理中国专家共识》中对内异症恶变问题进行阐述并强调了围绝经期内异症患者的长期管理，提醒临床工作者在针对围绝经期和绝经后的子宫内膜异位症的治疗决策时需要警惕相关恶变风险。

1  内异症相关恶性肿瘤的类型及其高危因素

内异症相关卵巢恶性肿瘤存在不同的组织学类型，其中透明细胞癌发生率最高，其次是子宫内膜样卵巢癌，还有少部分为浆液性黏液性卵巢癌。内异症与子宫内膜癌的相关性仍存在争议且相关研究较少，既往两项大规模队列研究和一项病例对照研究均未发现两者之间存在明确的相关性。80%内异症恶变发生在卵巢（EAOC），不到20%为卵巢外内异症相关癌（EOEAC）。其累及的部位主要包括肠道、盆腔、阴道直肠隔、阴道，甚至剖宫产瘢痕等。与一般卵巢上皮性癌相比，EAOC具有发病年龄更早、肿瘤分化程度更好、临床分期更早、临床预后相对较好等独特的临床特点。

研究者们对内异症恶变的危险因素进行了研究总结，提出年龄增长、绝经状态、长期的雌激素作用而缺乏孕激素拮抗、囊肿直径≥9cm是内异症发生恶变的独立危险因素，并且肿瘤直径每增加1cm，则其发生恶变的风险进一步增加。一项纳入300例卵巢子宫内膜样腺癌和208例卵巢透明细胞癌的回顾性分析表明，年龄＞13岁、绝经状态、月经紊乱、CA125＞200kU/L、促性腺激素≥10U/L、肿瘤直径≥10cm是EAOC发生的高危因素。

国内外专家总结了关于内异症恶变的8条临床高危因素如下：（1）病史长（10～15年）。（2）年龄超过45岁。（3）卵巢内异症囊肿过大，直径超过10cm，或者有明显的增大趋势。（4）绝经状态。（5）绝经后复发，疼痛节律改变，痛经进展或呈持续性不痛。（6）血清CA125＞200kU/L。（7）影像学检查发现卵巢囊肿内有实质性或乳头样结节或病灶，血流丰富。（8）应于术中常规检查标本并送冰冻切片。

2  EAOC的可能机制

病理学家已经认识到，非典型内异症在组织学上具有良性和恶性之间的中间特征。随着对卵巢上皮性癌来源的多元论逐渐被大家认知，诸多的分子与临床证据表明，透明细胞癌和子宫内膜样卵巢癌多直接源于子宫内膜异位病变，甚至可以看不到内异症的病变。
另有研究认为，内异症相关的卵巢子宫内膜样癌可能起源于子宫。除流行病学的支持外，在内异症相关的卵巢子宫内膜样癌患者中，癌前和癌性子宫内膜病理学同步改变的发生率更高。此外，Ⅰ型子宫内膜癌在行为和预后方面类似于内异症相关的子宫内膜样卵巢癌。内异症和子宫内膜样卵巢癌可能代表两个同源的生物学实体，其特征是相同的起源器官（子宫）、致病机制（经血逆流）和靶器官（卵巢）。
研究者们对EAOC进行了分子水平的研究，提出以下参与内异症恶变的可能途径：染色质重塑、PI3K-AKT mTOR途径、DNA修复、细胞周期控制和细胞凋亡途径、氧化应激、环境因素、microRNA调节、血管生成、表观遗传学和免疫失调等。研究方向广泛，但其直接相关性仍待证实。EAOC相关分子机制见表1。

3  EAOC的诊断标准

内异症恶变的组织学诊断仍主要依赖于Sampson和Scott所提出的标准：（1）恶性肿瘤与内异症组织于同一病变并存。（2）两者有组织学相关性，有类似于子宫内膜间质的组织围绕于特征性内膜腺体，或有陈旧性出血。（3）排除其他原发肿瘤的存在，或癌组织发生于内异症病灶，而不是从其他部位浸润或转移而来。（4）有内异症向恶性移行的形态学证据，或良性内异症与恶性肿瘤的组织相接。

但由于内异症向恶性移行的形态学证据在临床病理中往往难以满足，许多关于EAOC的研究并未完全严格按照上述标准诊断，而是采取了Van Gorp分类标准。分类标准如下：A类：卵巢癌与内异症发生在同侧卵巢，存在病理连续性；B类：卵巢癌与内异症发生在同侧卵巢，不存在病理连续性；C类：卵巢癌与内异症发生在对侧卵巢或是子宫、输卵管、肠道等性腺外器官。

4  围绝经期内异症及EAOC的防治

4.1    围绝经期内异症的治疗    早诊断、早治疗是防治内异症恶变的最佳策略。对于有症状子宫内膜异位的围绝经期女性，手术治疗应该是一线选择。对于长期或反复发生的内异症，尤其是当超声检查中发现卵巢囊肿性质改变时，应进行严格的监测或手术治疗。此外如果药物治疗失败，子宫和双侧输卵管卵巢切除术应该是完成生育女性的最终治疗方法。如果手术后疼痛复发或有手术禁忌证，可以选择药物治疗。孕激素和促性腺激素释放激素激动剂被证明可有效减轻疼痛，因此在绝经期内异症治疗中优先使用。

4.2    EAOC的防治    从预防内异症恶变角度考虑，可在临床手术中切除良性的内异症病灶后，评估患者是否存在内异症恶变的危险因素。如果存在较大恶变风险，则建议进行预防性治疗，如药物治疗（激素治疗）或手术治疗（切除病变卵巢）。给予激素抑制治疗或彻底的内异症病灶和单侧卵巢的切除，可以降低内异症恶变发生风险。预防性切除手术包括：子宫切除术、输卵管结扎/切除术、输卵管卵巢切除术等。

5  结语

虽然内异症恶变的病理机制尚有待具体研究阐述，但近年来学者们针对其相关分子生物学领域展开进一步研究并发现不少潜在分子途径和基因靶点。抑癌基因PTEN、ARID1A缺失，原癌基因KRAS、抑癌基因TP53、微卫星不稳定性、microRNA等与内异症恶变有关，这些分子与基因可能成为内异症恶变疾病筛查的有效标志物，另一方面也可能作为治疗的新靶点。因此，采用分子检测技术（基因组学和蛋白质组学等）对卵巢内异症患者进行基因分析，可能会预测内异症恶变为卵巢癌的风险，其结果可能会影响选择治疗方案，特别是手术切除子宫以及附件的范围。我们或可设计内异症恶变风险评估模型，根据患者术前术中情况，结合病理、分子生物学各项指标计算出临界值，对于高风险人群采取预防性治疗，特别是积极的手术。

EAOC的治疗目前尚无针对性指南。尽管EAOC存在与普通卵巢癌不同的特殊发病机制及临床特征，但目前的治疗仍遵循普通卵巢上皮性癌的治疗原则，以卵巢癌分期手术或卵巢恶性肿瘤细胞减灭术联合TC方案化疗为主要治疗原则。EAOC通常是低级别病变，但是大多仍然需要化疗。

参考文献略。

来源：郭红燕，刘露.围绝经期子宫内膜异位症及其恶变问题［J］.中国实用妇科与产科杂志，2021,37(3):290-292.

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