作者：吴兴强，冯钰玲，李春平，李睿，川北医学院附属医院放射科
心肌淀粉样变性（cardiac amyloidosis，CA）指一类不溶性纤维原蛋白在心肌细胞外间隙沉积为特征的心肌疾病。淀粉样蛋白在心脏沉积过程中可引起室壁增厚、心肌灌注减少、传导系统异常（
临床上最常见的CA类型为原发性
此外，心脏受累的严重程度和范围是影响患者预后和临床过程的最主要决定因素，且治疗方案也受到心脏受累程度的影响。因此，早期及时诊断及精确分型对于心肌淀粉样变性的临床治疗决策及预后评估具有重要意义与价值。诊断心肌淀粉样变性的金标准仍为心内膜下心肌
超声心动图操作简便易行，常用于筛查心肌淀粉样变。核素显像能准确区分AL型与ATTR型，但具有电离辐射并且价格昂贵，在临床应用中受到限制。淀粉样变物质沉积于心脏不同位置可表现出多种不同临床表现，CMR多参数、多模态成像不仅能观察心脏的形态学及功能异常，还能准确评估组织学特征及微循环改变，目前已成为CA患者的首选影像学检查方式。CMR可为CA的诊断、危险分层及预后评估提供重要信息，本文就CMR在临床中最常见的AL型及ATTR型心肌淀粉样变的应用进展作一综述。
1.心肌淀粉样变性的病理特征及临床表现
心肌淀粉样变性是指一类不溶性纤维原蛋白在心肌细胞外间隙沉积为特征的心肌疾病，淀粉样蛋白在浸润过程中呈结节状聚集体分布，其分支包围和分离心肌细胞。并且在疾病的不同时期以及淀粉样蛋白在心脏沉积部位的不同，所引起的临床症状也不相同。在疾病早期，淀粉样蛋白沉积会引起轻微的舒张功能障碍；随着疾病的发展，心脏室壁增厚及心室弹性受损，导致室壁增厚、心室重塑及心肌应变能力发生变化，并引起心输出量下降；随着疾病的进一步发展，淀粉样蛋白在心肌细胞外间隙沉积引起心肌细胞外间隙扩大，还会导致心肌细胞坏死和间质纤维化瘢痕形成；最终在疾病晚期，引起
同时，尽管淀粉样蛋白很少直接浸润心脏传导系统，但继发于缺血的血管周围纤维化灶通常会影响窦房结和希氏束，并可引发心律失常及
目前，临床上最常见的心肌淀粉样变类型为AL型及ATTR型，AL型由浆细胞增殖并分泌轻链蛋白，临床症状最严重且预后最差；ATTR型由TTR基因突变产生异常蛋白，形成淀粉样纤维沉积所致，临床预后相对较好。
2. CMR心脏形态功能评估
淀粉样蛋白沉积于心肌细胞外间质可导致室壁增厚及心室重塑，进而引起心脏结构与功能改变。CMR电影成像序列能够动态评估心肌淀粉样变患者心脏形态及功能的异常，主要表现为室壁的异常肥厚和总体收缩功能降低。既往的观点认为CA患者的室壁肥厚一般为左室向心对称性肥厚。而Fonatom等发现CA患者的左室肥厚方式可以是向心性或偏心性肥厚，也可以是对称性或不对称性肥厚，且右室壁增厚也十分常见。
Pozo等研究CA患者的左室重塑方式发现59%为向心性左室肥厚，33%为偏心性左室肥厚或同心性重塑，8%患者的室壁厚度在正常范围内；与非CA患者相比，CA患者的室壁厚度明显增加（0.56±0.18vs 0.38±0.11，P＜0.001），而左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）则降低（50.7±11.4vs 55.5±12.0），且LVEF随着室壁厚度的增加而降低。
此外，不同类型的CA患者，左室壁增厚方式也有所差别。Martinez等纳入263例ATTR型患者和50例AL型患者研究发现，ATTR型患者中79%为不对称左室肥厚（55%为室间隔S型肥厚；24%为室间隔反向肥厚），仅18%为对称性左室肥厚；在AL型患者中，68%为对称性左室肥厚、14%为不对称左室肥厚、18%未见左室肥厚；且ATTR型[（21±4） mm]的室间隔肥厚程度比AL型[（17±4） mm]更为明显，并认为这种差异对不同类型淀粉样变的鉴别诊断具有重要意义。因此，CMR电影成像序列不仅能发现CA患者心室结构重塑及功能异常，并准确评估室壁肥厚程度，还能为不同类型淀粉样变的诊断提供初步依据。
3. CMR心肌微循环障碍
淀粉样蛋白在浸润过程中可引起相应心肌区域的微血管受损及血流灌注减少，进而导致患者发生冠状动脉微循环功能障碍（coronary microvascular dysfunction，CMVD）。MR心肌灌注成像（magnetic resonance myocardial perfusion imaging，MRMPI）可根据CA患者的冠状动脉微循环功能障碍的特点，在注入对比剂后，观察心肌不同部位的强化程度，绘制出时间-信号强度曲线，反映心肌局部血流灌注情况及相应功能。研究发现心肌淀粉样变的CMVD机制可能与结构性、功能性及外源性因素等相关。且CMR能定性诊断CA患者的CMVD，主要表现为心肌或心内膜下的低灌注区。
Dorbala等还发现与非淀粉样变左室肥厚患者相比，CA患者的冠脉血流储备显著降低（1.19±0.38 vs 2.23±0.88，P＜0.001），提示微循环障碍程度与心肌淀粉样蛋白负荷量呈正相关。Li等研究发现与正常受试者相比，32例AL型患者的左室首过灌注斜率和最大信号强度明显降低，而最大信号强度时间则明显上升；且心肌受累严重程度的不同，心肌不同节段的灌注参数也有所区别，与左室收缩功能正常的AL患者相比，左室收缩功能下降（LVEF＜50%）患者的基底段（2.41±1.32 vs 3.60±1.68，P＜0.001）、中间段（1.19±0.38 vs 2.82±1.34，P＜0.001）、心尖段（3.71±1.38 vs 4.97±2.55，P=0.004）的首过灌注斜率均降低，并发现这些参数与左心室室壁运动异常的严重程度显著相关。
综上，心肌灌注成像不仅可以发现CA患者的微循环障碍；还可评估心肌受累范围及程度，并为CA患者的诊断、疾病严重程度评估提供重要依据。
4. CMR心肌组织学异常
4.1 CMR延迟强化成像
淀粉样蛋白在心肌细胞外沉积，使心肌细胞外间隙扩大，导致对比剂在受累区域的停留时间和分布范围较正常区域延长和扩大，因而在延迟扫描时受累区域的信号较正常心肌信号增高。CMR增强延迟强化（late gadolinium enhancement，LGE）正是基于此特点来分析心肌淀粉样变。
与其他
Dungu等纳入了46例AL型和51例ATTR型患者，发现约90%的ATTR型患者表现为透壁性延迟强化，而仅有37%的AL型患者发生透壁强化；相反，39%的AL型患者表现为心内膜下延迟强化，而这一比例仅见于10%的ATTR型患者。该研究还发现ATTR型患者的延迟强化范围比AL型患者更广；绝大多数的ATTR型患者能观察到右心室延迟强化，而约有28%的AL型患者未能观察到右心室延迟强化，这可能与AL型患者的右室壁更薄有关。
此外，有研究还发现CA患者可发生左心房延迟强化，这一征象极少见于其他非缺血性心肌病，可作为心肌淀粉样变与其他非缺血性心肌病鉴别的重要依据。尽管如此，临床应用中并不推荐LGE作为CA鉴别诊断的主要手段。因为AL型与ATTR型心肌淀粉样变的LGE类型大部分重叠，且在延迟强化扫描时部分患者心肌扩散性受累，无法检测到正常心肌，心肌信号不能归零，诊断效能有限。
此外，LGE阳性是患者发生预后不良的重要因素，与LGE阴性相比，LGE患者死亡风险比高达4.1（P＜0.05）；且不同类型的强化方式，其预后也不尽相同。透壁性延迟强化患者的两年生存率明显低于心内膜下延迟强化患者（61% vs 81%），是患者死亡率增高的独立预测因素。Boynton等也发现心肌LGE阳性患者较LGE阴性的死亡率高4.95倍；且相对于局灶性延迟强化，扩散性延迟强化是AL型患者预后不良的独立预测因素，其死亡风险比高达2.93（P＜0.001）。
为进一步评估不同强化模式CA患者的预后，Wan等采用基于心肌LGE的半定量评分（query amyloid late enhancement score，QALE）模式评估患者预后。该研究发现相比于单纯的延迟强化类型，QALE评分可以更好地对AL型患者及心内膜下LGE模式患者的生存率进行更细致的风险分层，提供更为个体化的预后信息。因此，CMR增强延迟强化不仅可以准确诊断心肌淀粉样变，还可以评估心肌淀粉样蛋白的浸润范围、严重程度及预后相关危险因素；同时，使用LGE强化模式和半定量评分系统相结合，可以更好地对淀粉样变和不同LGE模式患者的生存率进行风险分层，从而准确评估患者的预后。
4.2 CMR T1 mapping及ECV成像
基于改良Look-Locker反转恢复（modified Look-Locker inversion recovery，MOLLI）序列的T1-mapping成像技术和钆对比剂联合T1 mapping成像的细胞外容积（extracellular volume，ECV）量化技术，不仅能用于测量心肌细胞外体积（代表淀粉样变负荷）以及定量评价心肌淀粉样变，还能有效弥补LGE成像定量评估心肌淀粉样变的浸润程度方面的不足。
Fontana等的系列研究发现，CA患者的心肌T1值和ECV分数均升高，且LGE阳性CA患者的心肌T1值和ECV分数升高更为显著；并且还发现不同类型CA患者的T1值和ECV分数升高也有所不同，AL型患者的T1值要高于ATTR型患者，而ECV分数则低于ATTR型患者，有望为心肌淀粉样变的分型提供参考依据。同时，该系列研究还发现CA患者的心肌T1值和ECV分数与LVEF呈显著负相关。
不仅如此，Lin等研究还发现与正常对照组相比，LGE阴性AL型患者的心肌T1值[（1368±75） ms vs（1283±46） ms，P=0.032]和ECV分数[（31.9±5.0）% vs（27.0±1.7）%，P=0.008]均升高，并且发现心肌ECV分数还与LVEF呈负相关（r=-0.451，P=0.001）。Karamitsos等还发现CA患者即使常规临床检查和LGE成像均为阴性，心肌T1值也明显升高（1009±31 ms vs. 958±20 ms，P=0.003），LGE阳性患者的T1值上升则更为显著，提示心肌T1值的变化在一定程度上可反映心脏受累的严重程度。
上述研究表明，心肌T1值和ECV分数不仅能定量评估淀粉样变在心肌内的浸润程度，还能先于LGE之前早期发现心肌异常，有望为心肌淀粉样变的早期诊断提供影像学依据。此外，心肌的ECV分数与T1值还是CA患者预后不良的重要预测因素。Martinez等发现ATTR型患者的心肌T1值及ECV分数增大与预后呈负相关（T1值每增加59 ms、患者的死亡风险则增加1.125倍；ECV分数每增加3%、死亡风险则增加1.155倍）；且在多因素模型中，ECV分数仍是患者预后的独立预测因素。
而在AL型患者中，T1 值与ECV分数也是患者独立的预后因素。有研究分别将ECV＞45%和T1值＞1044 ms作为阈值，发现AL型患者的死亡风险比分别高达3.84和5.39。因此，T1 mapping成像和ECV量化技术不仅能早期诊断心肌淀粉样变，还能评估心肌淀粉样变的严重程度，并预测淀粉样变患者的预后及远期生存率，为患者的早期治疗及预后评估提供参考。
5. CMR心肌应变成像
淀粉样蛋白在浸润过程中引起心脏结构和功能发生改变，进而使心脏室壁应变能力和收缩舒张功能发生变化。基于快速平衡稳态进动（steady state free procession，SSFP）序列的CMR特征追踪（CMR feature tracking，CMR-FT）成像技术可在心动周期内追踪心内膜和心外膜每个体素位点运动轨迹，并通过计算体素位点之间的相对运动轨迹来计算室壁应变性，进而分析心肌整体和局部的应变能力，是近年来评价心肌应变的新方法。由于淀粉样蛋白在不同时期沉积的部位不同，因此心肌的节段性异常与疾病的进展有关。
在疾病早期，淀粉样变蛋白最易沉积于患者心内膜下，而心内膜下心肌以纵向走行为主，因此早期最易发生心肌纵向应变异常。随着疾病的进展，淀粉样变物质浸润心肌壁全层，使得纵向、周向和轴向应变都发生异常。同时，淀粉样变蛋白还最易沉积于心基底部，因而早期CA患者最典型的异常应变为心尖部的纵向应变正常，心中间和基底部纵向应变减低，即典型的“apical sparing”征象。
Li等对42例AL型患者及35名健康志愿者进行应变分析，发现在疾病早期，患者的心肌应变异常呈典型的纵向应变分布，即基底部和中间部的纵向应变降低，心尖部的纵向应变正常；在疾病进展期，除纵向应变能力降低外，心肌的周向与轴向应变能力也降低。并且该研究还发现左室射血分数减低（LVEF＜50%）患者的纵向（-7.13±2.55 vs -11.92±2.98，P＜0.017）、周向（-8.24±2.90 vs -13.13±2.64，P＜0.017）和轴向（21.66±6.43 vs 34.98±7.44，P＜0.017）应变能力较左室射血分数正常患者下降更为明显。除此之外，心肌应变还与心肌LGE有关。
Kuetting等研究发现，LGE阴性AL型患者的收缩期纵向峰值应变（-20.31±1.2%vs -23.11±1.4 %，P＜0.001）和舒张早期应变率（74.46±11.8 vs 86.82±12.7，P＜0.001）均降低，且LGE阳性组较LGE阴性组下降更为显著。Williams等还发现心肌淀粉样变患者的纵向应变从心尖部、中间部到基底部呈阶梯状下降，而LGE阳性率则呈阶梯状上升（心肌纵向应变每下降0.9%，LGE阳性率则上升10%，P＜0.0001）。
Wan等研究也发现LGE阴性或非特异性LGE组AL型患者的总体纵向应变和周向应变明显高于心内膜下和透壁LGE组；并且也发现患者的总体纵向和周向应变与LGE程度呈负相关。此外，心肌应变成像还能准确评估CA患者的预后。Wan等还发现LVEF降低与患者的死亡率呈负相关，且周向应变是使AL型患者的全因死亡率升高的独立预测因素（周向应变能力每下降1%，患者死亡危险率则上升1.16倍）。
尽管心肌收缩功能减低及LVEF下降被认为是CA患者死亡率增高的预测因素，但LVEF评估早期及局部心肌收缩功能受损价值有限。因此，Arenja等在常规的LVEF参数之外，额外的纳入长轴应变（long axis strain，LAS）与心肌收缩分数（myocardial contraction fraction，MCF）等参数后，发现能显著提高AL型患者的预后评估能力。
综上，CMR-FT作为一种评估及分析心肌整体与局部应变能力的新技术，可用于评价心肌淀粉样变的严重程度及心脏的收缩-舒张功能，从而在患者的早期诊断、功能评判及预后方面发挥重要作用。尽管CMR能准确诊断心肌淀粉样变性及判断患者远期预后，但却无法准确区分不同类型的淀粉样变。
既往研究发现CMR诊断心肌淀粉样变性的敏感度和特异性分别高达85.7%和92.0%，但不能有效鉴别ATTR型与AL型淀粉样变（敏感度：28.1%～99.0%；特异性：11.0%～60.0%）。由于不同类型的淀粉样变的治疗方式及预后具有很大的差别。因此，如何运用CMR对心肌淀粉样变性的类型进行精确分型具有重要价值。
Ridouani等采用T2 mapping成像来鉴别诊断ATTR型与AL型淀粉样变，结果发现AL型患者的心肌T2值明显高于ATTR型患者[（63.2±4.7） ms vs （56.2±3.1） ms，P＜0.0001]；并且在区分ATTR型与AL型淀粉样变方面，心肌T2值比T1值具有更高的鉴别诊断性能（AUC：0.94 vs 0.77），提示心肌T2值可作为区分这两种类型淀粉样变的新标志物。因此，利用、发掘CMR新指标对心肌淀粉样变性进行精确分型将是未来的研究重点。
综上所述，CMR在心肌淀粉样变的诊断和预后评估方面具有重要价值。不仅能观察CA患者的心脏结构功能改变，还可准确判断淀粉样变蛋白沉积的部位、范围及程度和了解心肌微循环功能障碍，并对淀粉样变类型进行分型，以及分析淀粉样变患者的预后及其相关危险因素。同时，随着CMR新技术的不断出现与广泛应用，再加上CMR的多参数、多序列成像特点以及无创、无辐射的优点，CMR有望在心肌淀粉样变患者的诊断、危险分层及预后评估方面发挥越来越重要的作用。
来源：吴兴强,冯钰玲,李春平,李睿.心脏磁共振在AL型及ATTR型心肌淀粉样变中的应用进展[J].
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
