作者：陈珂欣 吴敏靓 王宇翀 薛春雨等，海军军医大学附属长海医院

黑色素瘤是一种来源于转化黑素细胞的恶性肿瘤，发病 率在全球范围内持续上升[1]。尽管黑色素瘤与其他皮肤癌相 比并不常见，但其致命性更强，约占皮肤癌相关死亡病例的 73%[2]，死亡的主要原因是广泛转移到淋巴系统和其他重要 器官[3]。皮肤黑色素瘤（cutaneous melanoma，CM）的Ⅰ～Ⅳ期 5 年生存率分别为 97%（ⅠA 期）、84%（ⅠB 期）、68%（Ⅱ期）、 55%（Ⅲ期）、17%（Ⅳ期）[4]。黑色素瘤也可能发生在任何正常 黑素细胞出现的非皮肤部位，包括眼部、胃肠道、泌尿生殖系 统和鼻咽部等[1]。CM主要有 4 种亚型，分别为浅表播散型、结 节型、恶性雀斑样痣型和肢端雀斑样痣型；西欧高加索人种 主要以浅表播散型为主（约占 CM的 70%）[1]，而肢端雀斑样 痣型黑色素瘤（acral lentiginous melanoma，ALM）却在我国最 为常见。黑色素瘤预后极差，早期易转移，除化疗外，生物治 疗、皮肤导向治疗和放疗是其他广泛应用于黑色素瘤治疗的 辅助疗法。然而，由于敏感度差、毒副作用强、抗药性强，这些 治疗方法的疗效有限，需要探索新型有效的方法来应对逐渐 进展的黑色素瘤。现就黑色素瘤目前在手术、免疫和靶向治 疗等方面的进展作一综述。

1 手术治疗

手术仍是黑色素瘤的主要治疗方式，特别是早期黑色素 瘤，大部分可通过手术实现治愈。

扩大切除 早期黑色素瘤在活检确诊后应尽快做原发灶的扩大 切除手术，要求切除完整的皮肤及深达肌筋膜的皮下组 织。扩大切除的安全切缘是根据病理报告中的肿瘤浸润深 度（Breslow 厚度）来决定的：⑴浸润深度≤1 mm 时，安全切 缘为 1 cm；⑵浸润深度＞1～2 mm 时，安全切缘为 1～2 cm； ⑶浸润深度＞2 mm 时，安全切缘为 2 cm。对于活检病理未能 报告浸润深度或者病灶巨大的患者，可以考虑直接扩大切除 2 cm。一般无需切除筋膜，但对于浸润较深（＞4 mm）的原发 灶可以考虑切除筋膜[5]。

前哨淋巴结活检及淋巴结清扫 前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy, SLNB）对判 断分期和预后很重要，也是判断区域淋巴结状态的重要手 段。SLNB 阳性的患者需要接受辅助系统治疗，从而减少疾病 复发的可能性。Morton 等[6]证实了 SLNB 对分期和预后的指 导意义，他们认为，通过前哨淋巴结（sentinel lymph node， SLN）早期识别肿瘤的微转移，然后对 SLNB 阳性的患者进行 完 整 的 淋 巴 结 清 扫 （completion lymph- node dissection， CLND），可以防止肿瘤进一步扩散，从而提高生存率。但 SLNB 阳性后即刻行 CLND 是否优于观察到淋巴结进展后再 行晚期治疗性淋巴结清扫（therapeutic lymph node dissection, TLND）一直存在争议。Ⅲ期临床试验（DeCOG- SLT）的 5 年随 访结果显示[7]，两组在无远处转移生存率（distant metastasis free survival, DMFS）、无复发生存率（relapse free survival, RFS）、 总生存率（overall survival, OS）方面差异无统计学意义（P＞ 0.05），同时接受 CLND 的患者中有 13.0%发生 3、4 级不良反 应，包括淋巴水肿、淋巴瘘、血清肿、感染和伤口愈合延迟，无 严重的不良事件报道。 多中心选择性淋巴结切除术试验 （MSLT- II 试验）也 显示[8]，在黑色素瘤特异性生存、无病生存率（disease- free survival，DFS）、OS 方面，CLND 组和观察组之间的差异无统 计学意义（P＞0.05），且 CLND 组中 24.1%的患者发生淋巴 水肿，而观察组(仅 SLNB)只有 6.3%，但观察组的非前哨淋 巴结（nonsentinel lymph nodes，NSLN）复发率较高。这两项研 究均未显示出任何生存益处，因此指南不再推荐 SLNB 阳性 的患者接受常规的 CLND。 然而，这两项研究的结论受到总体上 SLN 疾病负荷较低 的研究人群的限制，需要特别关注那些确实有较高风险的疾 病，对于 SLN 肿瘤负荷超过 1 mm 的患者，CLND 可能仍然具 有改善预后和治疗的作用。

2 免疫治疗

黑色素瘤是一种免疫原性的肿瘤，已被证明对化疗等传 统的癌症治疗方式具有一定的抵抗力，目前在其发生的分子 机制和信号通路方面也取得了显著进展，以此激励我们研究 新的免疫治疗方案。

2.1 白细胞介素 高剂量白细胞介素 - 2（interleukin- 2,IL- 2）是首个被批准 用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤的免疫治疗剂，它不是 检查点抑制剂，而是一种直接促进 T 细胞增殖和抗肿瘤活性 的细胞因子[9]。Atkins 等[9]研究发现，只有在经过高度筛选的 患者中可观察到高剂量 IL- 2 作用的持久完全应答，同时耐 受与其相关的严重毒性，但在这一人群中也只出现了 16%的 客观应答率（objective response rate, ORR）。此外，一种主要由 Th9 细胞（CD4+Th 细胞的一个亚群）分泌的 T 细胞和肥大细 胞生长因子 IL- 9，被报道可以抑制体内黑色素瘤的生长[10]。 IL- 9 在体内通过激活固有免疫和适应性免疫应答，以及 Th9 细胞可能的针对黑色素瘤的直接细胞毒副作用而发挥抗肿 瘤的作用[11]，这为探究免疫治疗的靶点提供了一个新的方向。

2.2 干扰素 干扰素（interferon，IFN）是一种具有抗病毒、抗肿瘤和免 疫调节作用的细胞因子。有文献报道了 IFN- α- 2b 作为辅助 治疗的疗效[12]，高剂量 IFN- α- 2b 在美国已经被批准可用于 ⅡB 和Ⅲ期黑色素瘤的辅助治疗，然而中性粒细胞减少、肝 脏毒性和导致疲劳等不良反应也不可忽视。因此，尽管 IFN- α 作为黑色素瘤治疗辅助剂的益处在文献和临床试验 中得到了很好的证明，但由于缺乏对确切机制的了解和其相 当大的系统毒性，且给药剂型、给药时间和最佳剂量仍在探 索中，我们需要有选择性地使用。 聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）- IFN- α- 2b 是一种 长效干扰素。有学者[13]报道了 EORTC18991 试验在 RFS 方面 的显著优势，但在 OS 和 DMFS 方面无明显差别。虽然其在 2011 年被批准治疗高危Ⅲ期术后黑色素瘤，但是国内仍然缺 乏有效的临床研究数据。

2.3 免疫检查点抑制剂

2.3.1 抗 CTLA- 4 抗体 CTLA- 4 是 T 细胞上的一种跨膜受 体，与其配体 B7 分子结合后诱导 T 细胞无反应性参与免疫 反应的负调节，引起对肿瘤细胞的免疫耐受[14]。抗 CTLA- 4 机 制在于，阻断效应 T 细胞上的负性调节受体 CTLA- 4 与其配 体 B7 在抗原呈递细胞上的相互作用。 Ipilimumab 是一种人类免疫球蛋白 G1 单克隆抗体，因 随机试验发现其与使用疫苗或化疗相比，生存率有所提高[15]， 于 2011 年被获得批准使用。Ipilimumab 最常见的免疫相关不 良事件（immune- related adverse events，irAEs）是皮疹、结肠 炎、肝炎和内分泌疾病等。特别在接受 3 mg/kg 与 10 mg/kg 剂 量的患者之间观察到了差异：与治疗相关的严重不良反应发 生率分别为 18.0%和 37.0%，可见 ipilimumab 3 mg/kg 剂量更 加安全。但 10 mg/kg 剂量可使 OS 显著延长：10 mg/kg 组的中 位 OS 为 15.7 个月，3 mg/kg 组为 11.2 个月[16]。NCT00636168 试验显示，Ⅲ期 CM患者术后接受 ipilimumab 10 mg/kg 组和安 慰剂组的 5 年 RFS 分别为 40.8%和 30.3%，OS 为 65.4%和 54.4%，DMFS为 48.3%和 38.9%[17]。因此 ipilimumab 于 2015 年 被批准用于Ⅲ期黑色素瘤术后的辅助治疗，然而 ipilimumab 组和安慰剂组分别有 41.6%和 2.7%的患者发生 3 级或 4 级 irAEs[17]。因此，高剂量（10 mg/kg）ipilimumab 在 RFS、OS 和 DMFS 方面虽有显著的益处，但因其高毒副作用而导致其使用 受限。目前正在研究较低剂量的 ipilimumab，以便在与其他药 物联合使用时，可以在疗效和安全性之间达成更合适的平衡。

2.3.2 PD- 1 单抗和 PD- L1 单抗 PD- 1 在免疫特异性反应 已经建立时，抑制外周组织中的淋巴细胞活动，而 CTLA- 4 在 T 淋巴细胞激活阶段参与[18]。 Nivolumab 依据Ⅲ期临床试验 CheckMate- 066 和 CheckMate- 037 结果于 2014 年获得批准使用。CheckMate- 067 试验 显示[19]，先前未治疗的Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤患者接受 nivolumab 或 ipilimumab 治疗的 3 年 OS 分别为 52.0%和 34.0%，同时 nivolumab 也具有比 ipilimumab 更低的 3 或 4 级毒性（不良反 应发生率分别为 16.3%和 27.3%）。2017 年 nivolumab 又获 FDA批准用于Ⅲ B、Ⅲ C和Ⅳ期完全切除黑色素瘤的术后单药 辅助治疗。CheckMate- 238 Ⅲ期临床试验显示[20]，nivolumab 组 和 ipilimumab 组 12 个月 RFS 分别为 70.5%和 60.8%；分别有 14.4%和 45.9%的患者发生了与治疗相关的 3、4 级不良反应。 比 较 pembrolizumab 与 ipilimumab 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 Keynote- 006 的 5 年更新数据指出[21]，pembrolizumab 组和 ipilimumab 组的中位 OS 分别为 32.7 个月和 15.9 个月，无进展 生存率（progression- free survival，PFS） 为 8.4 个月和 3.4 个 月，同时在 pembrolizumab 组和 ipilimumab 组分别有 17.0%和 20.0%的患者发生了与治疗相关的 3、4 级不良反应。此外， pembrolizumab 依据 Keynote- 054 研究结果[22]获批用于高风险 Ⅲ期黑色素瘤完全切除术后的辅助治疗。 总之，这些研究证实，对于无法切除的转移性黑色素瘤 患者，抗 PD- 1 治疗是首选的初始单药免疫治疗。

3 靶向治疗

丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen- activated protein kinase， MAPK)途径是一种复杂的信号通路，参与多种细胞功能， 包括增殖、分化、细胞存活和应激反应。在生理状态下， MAPK 级联首先由细胞外信号分子与受体酪氨酸激酶结 合启动，随后刺激几个下游蛋白的连续磷酸化和激活[23]。 第一个是 GTPases （GTP hydrolases, GTP- binding proteins）的 RAS 家族（NRAS，KRAS，HRAS），随后激活 RAF 激酶家 族（ARAF、BRAF、CRAF）。RAF 激酶结合并磷酸化 MEK，然 后激活效应激酶 ERK，最终促进细胞核内的成活和增殖。大 约 50%的黑色素瘤含有 BRAF 基因激活点突变，主要位于 V600 密码子，其中最常见的为 V600E 突变，其次为 V600K 突变[24]。

3.1 BRAF 抑制剂 由于发现 BRAF V600E 和 V600K 突变在黑色素瘤中普 遍存在，因此 BRAF 的小分子抑制剂是测试黑色素瘤患者的 第一批靶向治疗药物。 Vemurafenib 是第一个特异地靶向和结合突变的 BRAF 激酶的激酶抑制剂，在 2011 年获得批准为转移性黑色素瘤 的第一个靶向治疗药物。在比较 vemurafenib 和 dacarbazine 的Ⅲ期试验的 5 年结果显示[25],中位 OS（分别是 13.6 和 9.7 个月）的差异有统计学意义（P=0.03），在第 1、2、3、4 年的 OS 率 分 别 为 55.7% 、30.2% 、20.8% 、17.0% 和 46.0% 、24.5% 、18.9%、15.6%；敏感性分析也发现 vemurafenib 的 OS 益处显 著。与 vemurafenib 相关的常见不良事件包括皮疹、关节痛、 脱发、疲劳、光敏反应、恶心、腹泻、呕吐、头痛、角化过度、皮 肤乳头状瘤、瘙痒、皮肤干燥、食欲减退、肢体疼痛和鳞状细 胞癌等[25]。NCT01227889 试验[26]显示，使用突变特异性 BRAF 抑制剂 dabrafenib 治疗的 PFS 显著改善，随后于 2013 年获得 批准使用。Encorafenib 是最近获得 FDA 批准用于治疗黑色 素瘤的 BRAF 抑制剂，为一种小分子抑制剂，可与突变的 BRAF 结合，其离解半衰期明显长于 dabrafenib 或 vemurafenib[27]。一项比较 encorafenib 与 vemurafenib 的Ⅲ期研究发 现，相比于 vemurafenib，encorafenib 改善了 PFS（中位数分别 为 9.6 和 7.3 个月）和 OS（中位数分别为 23.5 和 16.9 个月）[28]。 目前缺乏直接比较特定 BRAF 抑制剂疗效的临床数据，主要 原因是它们现在很少单独使用。

3.2 MEK 抑制剂 MEK是位于 MAPK 级联中 BRAF 下游的激酶，比较 MEK 抑制剂 selumetinib、cobimetinib 和化疗的早期临床试验[29- 30] 发现，几乎所有对治疗有反应的患者中都存在 BRAF 突变， 而在 BRAF 野生型肿瘤中未见反应。使用 trametinib 的 Metric 试验报道[31]，trametinib 组和化疗组的中位 PFS 分别为 4.8 和 1.5 个月；OS 分别为 81.0%和 67.0%。皮疹、腹泻和外周水肿 是 trametinib 组最常见的毒性反应，可以通过减少治疗剂量或 停止治疗进行处理。与化疗相比，虽然 MEK 抑制剂在治疗方 面有显著的改善，但从试验数据推断，在 OS 和 PFS 方面，黑色 素瘤患者对 MEK 抑制剂的反应不如 BRAF 抑制剂强烈。

3.3 ERK 抑制剂 ERK 代表 MAPK 途径的最终收敛步骤，直接作用于细 胞核，因此直接抑制 ERK 也被认为是一种绕过上游途径重 新激活的机制。目前已经开发了几种 ERK 抑制剂，但由于难 以建立适当的治疗窗口，限制了其进入临床试验。 迄今为止，具有最多临床数据的是使用 Ulixertinib （BVD- 523）的Ⅰ期试验，由于受不良反应的影响，相当一部 分患者在治疗期间需要减少剂量(65.0%)[32]。目前还不清楚涉 及 MAPK 通路的某些驱动因素是否突变及如何最终影响患 者对这些药物的反应，因此很难确定哪些患者应该纳入临床 研究。

4 联合治疗

免疫检查点抑制剂以及对 BRAF 突变患者的靶向治疗 已经改变了黑色素瘤的治疗方式，但是由于耐药性以及毒性 反应的出现，促使我们对新的方法如联合治疗方案进行进一 步探索和研究。

4.1 PD- 1 单抗和 CTLA- 4 单抗联合 CHECKMATE- 067 试验 5 年更新显示，nivolumab+ipilimumab、nivolumab 单独使用和 ipilimumab 单独使用的 PFS 分 别为 11.5、6.9 和 2.9 个月，OS 分别为 52.0%、44.0%和 26.0%[33]。 然而，联合治疗方案却有更高的毒性，接受 nivolumab+ipilimumab 治疗的患者中有 59.0 的患者发生 3、4 级不良反应， 而 在 nivolumab 和 ipilimumab 组 中 分 别 为 23.0% 和 28.0%。这种组合方案已经被 FDA 批准，并且优先用于特 定的患者，特别是那些患有快速进展疾病或晚期脑转移的患 者[34]，但不能忽视它的高毒性和治疗中断率，同时也缺乏明 确的证据证明 OS 优于单独使用 nivolumab。

4.2 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂联合 这种联合发挥了其对 MAPK 路径上的多个位点的抑制 作用，既可以减轻最终的肿瘤耐药性，也可促进对治疗产生 更持久和显著的反应。 Dabrafenib 和 trametinib 联合治疗于 2014 年获得 FDA 批准使用。COMBI- d 试验中，联合组与 dabrafenib 单药治疗 组相比，具有更优的 PFS（中位数分别为 11.0 和 9.9 个月）， OS（中位数分别为 25.1 和 18.7 个月）和应答率(分别为 69.0% 和 53.0%)[35]。COMBI- v 试验显示，与 vemurafenib 相比，这种 组合也具有更优的 PFS（中位数分别为 11.4 和 7.3 个月）和 OS（12 个月时分别为 72.0%和 65.0%）[36]。 在 dabrafenib 和 trametinib 联合治疗成功后，还对替代的 BRAF/MEK 抑制剂组合（vemurafenib+cobimetini） 进行了评 估，随后也被获批使用。CoBRIM试验显示[37]，与 vemurafenib 单药治疗相比，联合使用 vemurafenib+cobimetinib 的 PFS（中 位数分别为 12.3 和 7.2 个月）、应答率 (分别为 68.0%和 45.0%)和 OS(中位数分别为 22.3 和 17.4 个月）更好。 Columbus 试 验 报 道 了 与 vemurafenib 相 比 ，encorafenib+binimetinib 组的 PFS 有显著改善(中位数分别为 14.9 和 7.3 个月），但与 encorafenib 单药治疗的 PFS（分别为 14.9 和 9.6 个月）差异并无统计学意义[28]。在中位数 36.8 个月的随 访中，与 vemurafenib 治疗相比，encorafenib+binimetinib 组的 总生存期也显著提高（中位数分别为 33.6 和 16.9 个月），但 与 encorafenib 单药治疗（中位数 23.5 个月）相比差异无统计 学意义[38]。与 BRAF 抑制剂单一疗法一样，不同联合方案的比 较受到缺乏直接数据的限制，故目前尚不清楚这种组合是否 优于 dabrafenib+trametinib 或 vemurafenib+cobimetinib。

4.3 PD- 1/PD- L1 单抗联合靶向治疗 比较 pembrolizumab+dabrafenib+trametinib 与 dabrafenib+ trametinib+ 安慰剂的Ⅱ期试验（NCT02130466）发现[39]，三联 组比两联组在 PFS 上有所改善（分别为 16.0 和 10.3 个月）， 但差异无统计学意义。三联组的反应持续时间更长，观察其 毒副作用明显高于靶向治疗。 目前还需要随机Ⅲ期临床试验来验证三联组合的长期 益处及与按顺序给药比较其生存率益处，同时还要权衡生存 率及毒副反应之间的关系。

4.4 PD- 1 单抗和 IDO 抑制剂联合 IDO 是一种被肿瘤细胞用来抑制肿瘤周围微环境中细 胞毒性 T 淋巴细胞活性的酶蛋白。使用其抑制剂来调节免疫 相互作用，以促进 T 细胞的抗肿瘤活性。然而这种方法的第 一个Ⅲ期试验，将 IDO 抑制剂 epacadostat+pembrolizumab 与 单用 pembrolizumab 比较，PFS 未得到改善[40]。目前只能等待 正在进行的 2 项试验（NCT02073123，NCT03329846）的结果。

4.5 联合免疫治疗和肿瘤内治疗 Talimogene laherparepvec（T- VEC）是 FDA 批准的一种转 基因溶瘤病毒，可以作为一种肿瘤内疗法使用，具有通过溶解癌细胞和增加抗原呈递而使免疫系统激活的潜力[41]。目前 这种疗法与检查点抑制剂结合使用的试验正在开展，早期试 验显示，ORR 和完全反应率得到改善[42]。肿瘤内治疗和免疫 治疗的结合有望获得更好的应答率，但反应持续时间和生存 率是否也得到了改善尚需进一步论证。

5 结语

黑色素瘤的治疗在各种新技术的支持下飞速发展，外科 治疗日渐成为晚期黑色素瘤患者多学科治疗的一部分。 BRAF 突变黑色素瘤的治疗已经被靶向治疗和免疫治疗的最 新进展所改变，但最佳的一线治疗方案仍不清楚。黑色素瘤 免疫治疗的适应证也在转移、辅助和新辅助治疗中不断扩 大。根据目前的研究现状，我们对黑色素瘤的治疗有一些 展望。首先，克服靶向治疗中的获得性耐药性和免疫治疗 中的内在耐药性仍然是治疗的关键挑战，需要多学科结 合来寻求解决途径。其次，分子领域的研究也给黑色素瘤治 疗提供了新的方向，如微小 RNA、Toll 样受体等，同时一些如 MSV/Trp2- CM疫苗等已在动物模型上取得了初步成效，新的 癌症疫苗也是未来黑色素瘤治疗的发展方向之一。最后，联 合治疗和新辅助治疗有较好的应用前景，但仍需解决药物的 毒性反应和寻求最佳的治疗方案。

参考文献略。

来源：陈珂欣,吴敏靓,王宇翀,薛春雨.黑色素瘤的治疗进展[J].中国美容整形外科杂志,2021,32(01):60-63+67.

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