上文我们主要介绍了HPV在头颈部肿瘤诊断分期的意义，接下来将会详细叙述HPV在头颈部肿瘤治疗的价值。

头颈部肿瘤由于解剖特殊，类型复杂，因此没有单一的治疗方式。2020年CSCO头颈部肿瘤诊疗指南1明确提出头颈部肿瘤诊治应特别重视多学科团队包括外科、肿瘤内科、放疗科的综合治疗。手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗在头颈部肿瘤治疗中互为补充，各展所长。

早期头颈部肿瘤患者以单一手术或者放疗为主，中晚期患者更倾向于放疗、化疗与手术结合的综合治疗。HPV相关头颈部肿瘤预后较好，大剂量放化疗导致的吞咽功能障碍等并发症会严重影响患者长期的生活质量，因而对于HPV相关的头颈部肿瘤，传统的高强度治疗虽然仍处于标准治疗地位，但越来越多的研究在进一步深入探索，而目前也已有研究证实降低治疗强度可以优化治疗结局。同时满足延长生存时间及提高生活质量的治疗更适用于HPV相关头颈部肿瘤。局部晚期头颈部肿瘤中HPV状态对西妥昔单抗疗效的影响。

局部晚期头颈部肿瘤中HPV状态对西妥昔单抗疗效的影响

Bonner等人2在2006年通过全球不同国家多中心前瞻性随机对照试验（IMCL-9815研究）提出，在局部晚期头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）的治疗中，放疗与西妥昔单抗的联合治疗组总生存（Overall survival，OS）以及无进展生存（Progression-free time, PFS）显著优于单用放疗组。之后于2016年，Rosenthal等人3对IMCL-9815研究进行了回顾性分析，来研究HPV与口咽癌患者的预后关系，其中HPV状态通过检测p16的表达确定。在182名p16可测的局晚期口咽癌患者中，41%患者为阳性。研究发现，p16阳性患者对比阴性患者整体具有更长的OS，并且无论p16是否阳性，放疗联合西妥昔单抗的方案对比单独放疗，都有更好的局部控制率（Local recurrence control，LRC）、OS和PFS（详见图1）。因此HPV是否阳性不是使用西妥昔单抗的指征或者禁忌，即无论HPV是否阳性，在局部晚期口咽癌患者中加用西妥昔单抗均可以改善临床结果。

图1  对比p16阳性/阴性患者在接受放疗联合西妥昔单抗/单用放疗的LRC/OS/PFS

复发/转移性SCCHN中HPV状态对西妥昔单抗疗效的影响

2008年Vermorken 等人通过EXTREME4研究提出，对于复发/转移性SCCHN的一线治疗，与单用化疗相比，化疗联合西妥昔单抗显著延长了OS（10.1个月vs 7.4个月；P=0.04）及PFS（5.6个月vs 3.3个月；P<0.001）。因此2020年CSCO头颈部肿瘤诊疗指南1将化疗联合西妥昔单抗作为不适宜手术的复发/转移性SCCHN的一线标准治疗（一级专家推荐）。在2014年，Vermorken 对EXTREME研究进行了回顾性分析5，共416例患者HPV/p16可测，其中10%为p16阳性而5%为HPV阳性。研究对象被分为HPV/p16阳性组与阴性组，研究结果显示在复发/转移性SCCHN中，HPV/p16阳性组OS均长于阴性组，但可能因为HPV/p16阳性患者例数较少，未见统计学差异（P>0.05）。且无论HPV/p16是否阳性，化疗联合西妥昔单抗与单用化疗相比，均可提高肿瘤反应率、延长OS（详见图2/表1/表2）。因此，无论HPV是否阳性，在复发/转移SCCHN治疗患者中联合使用西妥昔单抗均可以改善临床结果。

图2 对比HPV/p16阳性/阴性患者在接受化疗联合西妥昔单抗/单用化疗的OS/PFS

表1 HPV/p16阳性/阴性患者在接受化疗联合西妥昔单抗/单用化疗的反应率

表2   HPV/p16阳性/阴性患者在接受化疗联合西妥昔单抗/单用化疗的OS

HPV状态对免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的影响

近年来，免疫治疗在复发/转移性SCCHN中的疗效日益受到重视，2016年FDA批准纳武利尤单抗用于复发/转移性SCCHN的二线治疗，而且2020年CSCO头颈部肿瘤诊疗指南1将帕博利珠单抗作为二级专家推荐用于复发/转移一线患者的治疗。但是目前国内外指南中并没有明确HPV状态在免疫治疗中的影响，近期不同研究数据也有不同的结论，我们该相信哪一个呢？

PD-L1表达阳性患者疗效更高，但HPV状态不影响免疫治疗结局？

Patel等人6研究了抗PD-1/PD-L1免疫治疗SCCHN患者中PD-L1表达和HPV状态对治疗结局的影响。他们进行了1088名患者的系统性回顾和Meta分析，发现PD-L1表达阳性（≥1%为界），与PD-L1表达阴性相比，具有更高的ORR（18.9% vs 8.8%，P = 0.009），且6个月 OS率更高（60.6% vs 49.0%，P = 0.04）。但是在12个月以及18个月OS率的比较中PD-L1表达阳性组并没有显示出优势。同时研究发现HPV状态不影响整体OS以及PFS，因此研究结论显示HPV不影响免疫治疗的结局。

HPV阳性的患者与PD-L1表达显著相关？

Hui Tang等人7进行的一项Meta分析纳入了共1729个患者，研究SCCHN患者PD-L1表达与临床病理特征之间的关系。研究发现，女性患者的PD-L1表达较高（OR=0.58，95%CI:0.44-0.76）。在口咽癌中，年轻（OR=0.43，95%CI:0.21-0.86）、更高的肿瘤分级（OR=2.46，95%CI:1.38-4.37）和HPV阳性（OR=2.09，95 %CI:1.42-3.07）的患者与PD-L1高表达显著相关（详见表3、图3/4）。此外，口咽癌病人的分析显示PD-L1高表达与无疾病生存期显著改善相关，但与OS无关。

表3   PD-L1表达与HPV相关口咽癌临床病理特征之间的关系

图3   PD-L1表达与HPV状态（A）/OS（B）关系的森林图

图4   PD-L1表达与口腔癌（A）/口咽癌（B）OS关系的森林图

HPV阳性患者更可从PD-L1/PD-L1抑制剂中获益?

Jian Wang等人8进行了HPV状态与免疫检查点抑制剂的汇集分析研究（pooled analysis），共纳入4项临床试验共425例病人。研究发现HPV阳性患者比HPV阴性患者从PD-1/PD-L1抑制剂中获益更多，体现在OS风险显著降低（风险比（HR）=0.71，P=0.02），客观缓解率更高（ORR）（HPV阳性 vs HPV阴性：21.9% vs 14.1%，比值比（OR）=1.79，P=0.01）（详见图5）。虽然HPV状态与SCCHN标本中PD-L1表达和肿瘤突变负荷（Tumor mutation burden，TMB）无关，但是HPV感染可显著增加T细胞的肿瘤浸润、免疫效应细胞的活化和T细胞受体的多样性。研究者提出，HPV阳性与免疫细胞杀伤活性增加以及T细胞炎症基因表达谱相关。他们认为HPV感染可能会诱导炎症免疫微环境，因此HPV状态可用于预测PD-1抑制剂在SCCHN中的有效性，并且这种预测作用独立于PD-L1表达和TMB状态。

图5   临床试验中HPV阳性/阴性SCCHN患者经PD-1/PD-L1抑制剂治疗后的OS及ORR森林图

对于中国人群来说，头颈部肿瘤患者HPV阳性率要低于欧美国家，而PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗更多的循证医学证据还是针对欧美人群。那么，免疫治疗是否可以在中国头颈部肿瘤患者人群中（HPV不相关占绝对主导）得到同样的出色疗效呢？我们也期待着更多中国专家领衔的前瞻性研究来进一步验证。

结语

根据现有研究，HPV是否阳性并不影响西妥昔单抗的使用，无论是在局部晚期SCCHN中联合放疗，还是在复发/转移性SCCHN中联合铂类为主的化疗，联合用药的治疗结局均好于单一治疗。在免疫治疗中，有研究提出HPV阳性与PD-L1高表达相关，且与HPV阴性患者相比，可从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中显著获益。目前HPV状态与SCCHN患者免疫治疗疗效的相关性存在诸多争议，未来还需要更多的基础研究以及大规模临床试验来证实HPV与免疫治疗的关系。

CN-ERBSCCHN-00096

参考文献

[1]CSCO头颈部肿瘤诊疗指南2020版

[2]BonnerJA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cellcarcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2006;354(6):567-578. 2

[3] David I. Rosenthal,Paul M. Harari, Jordi Giralt, Diana Bell, David Raben, Joyce Liu, JeltjeSchulten, Kian K. Ang, and James A. Bonner. Association of Human Papillomavirusand p16 Status With Outcomes in the IMCL-9815 Phase III Registration Trial forPatients With Locoregionally Advanced Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma ofthe Head and Neck Treated With Radiotherapy With or Without Cetuximab. Journalof Clinical Oncology 2016 34:12, 1300-1308

[4] Vermorken JB, MesiaR, Rivera F et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neckcancer. N Engl J Med 2008; 359: 1116–1127.

[5] Vermorken JB, PsyrriA, Mesía R, et al. Impact of tumor HPV status on outcome in patients withrecurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neckreceiving chemotherapy with or without cetuximab: retrospective analysis of thephase III EXTREME trial. Ann Oncol. 2014;25(4):801-807.

[6] Patel JJ, Levy DA,Nguyen SA, Knochelmann HM, Day TA. Impact of PD-L1 expression and humanpapillomavirus status in anti-PD1/PDL1 immunotherapy for head and neck squamouscell carcinoma-Systematic review and meta-analysis. Head Neck.2020;42(4):774-786. 6

[7] Tang H, Zhou X, YeY, Zhou Y, Wu C, Xu Y. The different role of PD-L1 in head and neck squamouscell carcinomas: A meta-analysis. Pathol Res Pract. 2020;216(1):152768.

[8] Wang J, Sun H, ZengQ, et al. HPV-positive status associated with inflamed immune microenvironmentand improved response to anti-PD-1 therapy in head and neck squamous cellcarcinoma. Sci Rep. 2019;9(1):13404. 0

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