作者：李晓霞，王官清，上海交通大学附属第一人民医院感染性疾病科
水痘(
1 水痘的病原体及发病机制
VZV 又称人类疱疹病毒 3 型( HHV-3) ，属人类 疱疹病毒 α 亚科，为双链 DNA 病毒，长度约 125kb， 有嗜神经和皮肤的特性，人类是唯一宿主。VZV 脂 类包膜容易被有机溶剂、洗涤剂、蛋白酶等降解而使 病毒失去感染性。因此，VZV 在体外抵抗力弱，不 耐酸不耐碱，乙醚和室温 1 小时即可灭活病毒，但在 疱液中-65o C 可长期存活［1］。VZV 糖蛋白 E( gE) 在 被感染细胞表面表达最丰富，是病毒在细胞内复制 和细胞间传播的必需成分，也是病毒特异性抗体和 T 细胞应答的主要靶点，常选作疫苗候选抗原［1］。 VZV 仅一个血清型，其基因组分为欧洲型( E) 、 日本型( J) 和镶嵌型( M) 共 3 个基因型及 1、2、3、4、 5、Ⅵ和Ⅶ共 7 个进化枝［3，4］。美国、欧洲、俄罗斯亚 洲部分和澳大利亚东部主要为 E 型，热带地区如非 洲、印度半岛、美洲中部和澳大利亚西部主要为 M 型，日本和中国主要为 J 型［5，6］。基因分型有助了 解 VZV 感染的流行病学特征，如病毒的地理分布、 来源及传播途径，以及对水痘疫苗接种策略的影响。 VZV 原发感染时，人体通过吸入散布空气的唾 液滴或通过直接接触水痘或带状疱疹患者水疱液感 染。病毒在呼吸道上皮短暂复制后，直接或通过感 染的树突状细胞转移到扁桃体感染 T 细胞，于感染 后 4-6 天产生亚临床病毒血症，病毒传播到肝脏、脾 脏等网状内皮组织内繁殖，于感染后约 14 天产生第 二次病毒血症，病毒感染的 T 细胞经淋巴循环进入 血循环感染单核白细胞。随后，病毒随血流播散到 全身皮肤和粘膜，于感染后 10-21 天出现
2 水痘流行病学特征
在接种水痘疫苗前，水痘很常见。即使在今天， 由于疫苗接种率低，水痘仍是意大利最常见发疹性 疾病［2］。2014 年，WHO［7］估计全球每年因严重并 发症而住院的水痘约 420 万例、死亡 4200 例。在美 国，水痘年发病率约为 1600 例/10 万居民、住院率 为 30. 9 /10 万、死亡率为 0. 41 /100 万。在欧洲，水 痘年发病率为( 300-1291) /10 万［8］。成人水痘比儿 童水痘病情更重，45 岁以上人群住院风险是 5-14 岁 人群 的 4-50 倍、死 亡 风 险 是 5-14 岁 人 群 的 174 倍［2，8］。在温带和多数热带地区，水痘有很强季节 性，发病率最高月份在冬季、春季和热带地区最冷最 干燥的月份。约 2-5 年会发生一次周期性水痘暴发 流行［7］。 在我国，2005-2015 年 共 报 告 水 痘 3，394，432 例，2005 年 发 病 率 为 3. 17 /10 万，2015 年 升 至 33. 86 /10 万，年均 23. 04 /10 万，各省份年均发病率 为( 12. 64-78. 30) /10 万。5-9 岁为发病年龄高峰， 每年 4-6 月份、11 月份至次年 1 月份为发病月份 高峰［9］。
3 水痘疫苗发展及应用
3. 1 水痘疫苗毒株及单价水痘疫苗 1971 年，日本学者高桥理明博士( Dr. Michiaki Takahashi) 从水痘患儿水疱液分离出水痘病毒 Oka 株。以 Oka 株为亲本株( pOka) 在人胚肺细胞 34℃ 传代 11 次、豚鼠胚胎成纤维细胞 37℃ 传代 12 次， 然后在人二倍体细胞 WI-38 细胞传代 3 次和 MＲC-5 细胞传代 2 次获得种子病毒株，再在 MＲC-5 细胞传 代 2 ～ 3 次后获得疫苗病毒株( vaccine Oka，vOka) 。 1974 年，高桥理明等首次将 vOka 株制备的疫苗接 种儿童
3.2 含水痘多价疫苗 利用细菌人工
3. 3 疫苗保护机制 VZV 自然感染激发病毒特异性 IgM、IgG、IgA 抗 体和 T 细胞介导细胞免疫( T-CMI) ，特异性抗体可 持续终生，NK 细胞、病毒特异性 CD4 + T 细 胞 和 CD8 + T 细胞也参与抗病毒免疫［2，19］。水痘疫苗免 疫原性强，所激发免疫反应与野生型毒株性质相似 但规模略小，疫苗诱导特异性抗体和 T-CMI 均为水 痘提供保护。血清抗体转化率和抗体滴度常用于评 估水痘疫苗效价，接种 1 个月即可检出特异性 IgG 抗体，接种单剂和两剂单价水痘疫苗儿童特异性抗 体产生率分别为 85% -89% 和 99% ，但 T-CMI 尤其 IFN-γ 预防水痘作用不可忽视［2，7，10，19］。如初次接 种失败，较早进行强化接种可获更高血清转化率和 抗体滴度。疫苗的冷链管理得当也是保证水痘疫苗 免疫原性的重要措施［10］。
3. 4 疫苗接种策略及效率 水痘疫苗的免疫接种策略包括常规接种和应急 接种，常规接种常采用单剂次接种和两剂次接种 策略［8，20］。
3.4.1 常规接种
单剂次接种策略最常在 12-18 月龄接种一剂。 如采用两剂次接种策略，则在 4-6 岁时接种第二剂， 或在首次接种 3 个月后至 4 岁之前接种第二剂［8］。 1995 年，美国 FDA 最早批准水痘疫苗单剂接 种纳入儿童常规免疫规划，推荐 12 月-12 岁儿童接 种单剂、13 岁以上易感人群间隔 4-8 周接种两剂。 2006
年，将水痘疫苗两剂接种纳入儿童常规免疫规 划，推荐 4-6 岁儿童接种第二剂［12］。
经上市 30 余年临床验证，单剂次接种显著降低 水痘的发病率、住院率和死亡率。单剂次接种预防 儿童水痘、中重度水痘和严重水痘的预防效率( vaccination efficacy，VE ) 中 值 分 别 为 83% 、95% 和 100% ［7］。Marin 等［12］荟萃分析结果也显示，单剂 次接种对所有水痘、中重度水痘和严重水痘的 VE 分别为 81% 、98% 和 100% 。单剂次接种对所有水 痘有中度预防作用，对中/重度水痘有高度预防作 用，但水痘疫情爆发和突破病例仍偶有发生。 两剂次接种激发免疫应答是单剂次接种的 12 倍，且水痘突破风险降低 3 倍［7，12］。美国 1995 年实 施单剂次接种后，2000-2010 年水痘病例数比接种 前下降 79% 。2012 年实施两剂次接种后，水痘病例 数、住院率和死亡率分别下降 93% 、90% 和 90%［2，12］。单剂次接种使水痘和中重度水痘发病 率降低 81% 和 98% ，两剂次接种则降低 74% -92% 和 90% -100% ，疾病负担呈比例减少，两剂次接种为 水痘预防提供更好保护［8，12］。 目前，我国在国家层面上尚未将水痘疫苗接种 纳入常规免疫规划，水痘疫苗在绝大部分省份仍属 于自愿自费接种的二类疫苗。近几年，北京、上海、 天津等省市已陆续将水痘疫苗接种纳入常规免疫规 划。1998 年北京市开始实施儿童单剂水痘疫苗接 种，2012 年 10 月建议两剂水痘疫苗接种。2011 年 水痘总发病率为 103. 2 /10 万，2017 年降至 64. 2 /10 万，下降 37. 8% 。2011 年水痘疫情爆发 69 起，2017 年降至 34 起，下降 50. 7% 。在 2007-2012 年出生队 列中，4 岁儿童的疫苗覆盖率达 85. 4% -92. 6% ，6 岁 儿童达 40. 1% -72. 9% ，两剂次接种的总 VE 估计达 到 94. 4%［21］。 水痘疫苗的 VE 受多种因素影响，除接种剂量、 疾病严重程度、接种年龄外，疫苗覆盖率是免疫成功 的关键因素［8］。通过数学模型预测，如疫苗覆盖率 低于 80% -85% ，水痘发病年龄就会发生变化，WHO 由此建议水痘疫苗覆盖率应保持 80% 以上［8，12］。 1997-2005 年美国的水痘疫苗接种率从 27. 0% 增至 88. 0% ，接 种 后 ( 1996-2004 年) 与 接 种 前 ( 1993- 1995 年) 相比，水痘的门诊人次减少 66. 0% 、年总住 院率由 0. 4 /10 万降至 0. 12 /10 万。截至 2012 年， 美国两剂次接种率达 92. 7% ，水痘的发病率、住院 率和死亡率下降 90. 0% 以上，疫情爆发规模和持续 时间也减少［12-22］。 在第二剂疫苗接种时间上，各个国家做法不同。 但不同接种时间间隔对疫苗安全性、免疫后抗体阳 转率、抗体滴度、滴度增长倍数等无明显影响，以初 次接 种 后 间 隔 1 年加强接种第二剂方案为 最优［7，10］。
3.4.2 应急接种
我国各类学校报告的传染病突发公共卫生事件 中，水痘居首位( 占 38. 5% ) ，且 80% 以上是 14 岁以 下学生和幼托儿童［9］。早期及时应急接种水痘疫 苗能迅速提高易感者体内抗体水平，是控制疫情爆 发的重要措施，实施时机、接种范围、应急接种率等 是关键环节。 1999 年，美国首次开展水痘暴露后应急接种疫 苗，推荐水痘患者密切接触的易感人群应急接种疫 苗，有利于降低水痘续发率、缩短疫情时间［12］。暴 露后 3-5 天内接种单剂疫苗，对中重度水痘的预防 效率达 79. 0% -100. 0% ［7，23］。我国北京、广州、上 海等城市陆续启动水痘疫苗应急接种计划，如首例 水痘有疫苗接种史、疫情发现及时、病例数少、接种 时间距首例发病时间越短( 0-3 天) ，则预防效果越 好 ［24］。
3. 5 疫苗接种对带状疱疹的影响 水痘疫苗接种策略对带状疱疹发病率的影响仍 有争议。有观点认为，接种疫苗后水痘的门诊就诊 率、住院率和儿童带状疱疹发病率均随之下降。 VZV 自然感染时，通过“外源性免疫增强”机制提高 人体对病毒免疫力，从而降低带状疱疹发生率。接 种水痘疫苗可能恰好减弱这种“外源性免疫增强”， 从而使带状疱疹发病率上升［7］。也有观点认为，随 着接种疫苗人数增加，水痘发病率下降的同时带状 疱疹发病率也逐渐上升，接种疫苗前后水痘和带状 疱疹的发病率呈负相关。水痘疫苗所含活病毒，接 种后可能潜伏在神经节，被激活后可发生带状疱疹。 还有观点认为，无论是否接种疫苗，带状疱疹发病率 均随时间顺延而逐渐上升［7，25］。水痘疫苗所含活 病毒量少，影响微乎其微。因此，接种水痘疫苗不能 直接或单独解释带状疱疹发病率的增高趋势。有学 者通过模拟预估，接种水痘疫苗长时间( 50 年) 后带 状疱疹发病率可能降低。
3.6 疫苗保护时间 儿童接种单剂水痘疫苗后产生的特异性抗体长期存在。接种单剂次和两剂次疫苗后随访 10 年，疫 苗预防效率仍达 94. 4% 和 98. 3%［7，8］。
3.7 疫苗安全性 水痘疫苗的安全性和耐受性良好。单剂次接种 的不良反应轻微，主要有注射部位疼痛、局部水痘样 疹和发烧。两剂次接种的注射部位疼痛略增加，但 发热和水痘样疹减少。免疫缺陷者或有严重基础疾 病者并发症增多，严重并发症包括肺炎、肝炎、脑膜 炎、严重皮疹等。此外，接种疫苗后低水平水痘突破 ( breakthrough) 仍存在，单剂次接种 7-10 年后发生 率约 8% -32% ，两剂次接种约 4%［7，12］。接种国产 水痘疫苗尚未发现突破病例，进一步证实其安全 性［6］。但对疫苗成分过敏、孕期、免疫缺陷是接种 禁忌症，疫苗接种后 4 周内应避孕。 MMＲV 四价联合疫苗也有良好的安全性和耐 受性。局部不良反应中，红 斑 最 常 见 ( 18. 45% - 21. 58% ) ，疼痛和肿胀次之( ＜ 10% ) 。全身不良反 应中，发热最常见( 约 60% ) ，多在接种后 15 天随访 期内。全身 皮 疹 次 之，接 种 后 43 天 内 发 生 率 为 10. 77% -19. 60% ，以麻疹/风疹和水痘样皮疹最常 见［18］。严重不良反应发生率约 1% ，包括
4 研究新进展
4.1
4.2 疫苗减毒机制 水痘疫苗应用 30 年、带状疱疹疫苗应用 10 余 年，其减毒机制仍不明。近年研究发现，疫苗株基因 的单 核 苷 酸 多 态 性 ( SNPs) ，即 刻 早 期 蛋 白 62 ( IE62) 、OＲF0、糖蛋白等基因突变和功能变化与减 毒有关［29-35］。
4.2.1 SNPs VZV基因组序列相对稳定，异质性不高。通过 全基因组测序，发现疫苗株基因组有 42 个碱基置换 突变，导致 20 个
4.2.2 IE62 突变及功能改变 VZV OＲF62 编码 IE62 是病毒复制过程最先转 录和表达的蛋白，是主要反式激活子，也是病毒裂解 复制必需和细胞间传播的关键成分［1］。 研究发现，vOka 株 IE62 置换突变占所有突变 35. 7% ，IE62 编码区 8 个氨基酸转换占所有氨基酸 转换 40% ，导致 IE62 反式激活力明显降低［33，34］。 因此，疫苗株 IE62 基因突变导致反式激活力下降 以及 IE62 在宿主细胞分布改变等均可能与减毒有关。
4.2.3 OＲF0 突变及功能改变 VZVOＲF0 编码蛋白包含病毒包装的关键元件。 研究发现，疫苗株 OＲF0 的 T→C 置换后成为终止密 码子，编码蛋白比亲本株多出一个 C 端延长片段。 巧合的是，VZV 高度减毒株 Ellen 和韩国水痘疫苗 SuduVax 株 OＲF0 的 T→C 置换后也成为终止密码 子，编码蛋白也多出一个 C 端延长片段［15，35］。敲除 OＲF0 的突变病毒在感染细胞中生长也严重受抑。 因此，疫苗株 OＲF0 终止密码子突变可能是减毒的 重要决定因素［29］。但也有认为 OＲF0 突变不足以 导致疫苗株减毒。
5 结语
水痘是一种儿童常见的传染性发疹性疾病，接 种水痘疫苗提供了最有效的预防措施。目前，国内 外市售水痘疫苗包括以水痘病毒 Oka 株或 VZV 临 床分离株制备的单价减毒活疫苗以及 MMＲV 四价 联合疫苗。接种单剂或两剂单价水痘疫苗或四价联 合疫苗 MMＲV 均为水痘提供良好保护，其安全性和 耐受性良好。以水痘病毒疫苗株制备的带状疱疹减 毒活疫苗已成功用于预防带状疱疹和 PHN，但对疫 苗减毒机制和疫苗接种策略对带状疱疹发病率影响 仍需进一步研究。
参考文献略。
来源：李晓霞,王官清.水痘疫苗研究新进展[J].皮肤科学通报,2020,37(04):442-449.
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