作者：房芳 刘巍 首都医科大学附属北京安贞医院
上期「安贞心语」栏目中，我们对刊登在最新的《欧洲心脏病学杂志》上“继发性房室反流在不同分型心力衰竭中的临床特点及治疗”这篇临床综述进行了详细解析。满满的干货令很多医友读后觉得获益匪浅，然而“继发性二尖瓣”的分类，尤其是文中所提到的二尖瓣反流的“新概念分型体系”，又令很多小伙伴眼花缭乱，云山雾罩。
别急，本期我们特请到北京安贞医院博士生导师、睡眠医学中心主任、中国青年结构俱乐部黄金会员，在香港中文大学威尔士亲王医院工作9年，并且在超声影像方面非常有造诣的房芳教授，为您解开二尖瓣反流的“神秘面纱”。
读完这篇文章，你会越来越觉得，与现在各大中心如火如荼开展的针对“
二尖瓣反流分类，一场不断上演的家庭伦理剧
植物学界有句名言：“老乡，学植物分类可以赚钱喔”。由此可以看出物种分类有多重要；而对于病种，明确分类一样意义重大。
1．原发性、继发性二尖瓣反流
二尖瓣反流分几类？最简单的莫过于原发性、继发性二尖瓣反流，或者急性、慢性二尖瓣反流。对，就是下面的图片；教科书上写了多年，心脏医生都耳熟能详。
2．二尖瓣反流的Carpentier分型
二尖瓣反流分类仅仅这样界定够吗？Maurice Lev曾说，二尖瓣疾病神秘得就像女人，你研究得越多，就会发现自己理解的越少，或许他遇见的是变幻莫测的女性。成人心脏外科真正的开拓者、 “现代瓣膜修复之父” Carpentier 教授偏偏不信邪，把二尖瓣分类重新做了评估，虽然没有复杂到植物学分类之父卡尔•冯•林奈及其后林奈时代用门纲目科属种命名植物的地步，但是具有重大的实践意义，此分型也一直被奉为圭臬。
3．心房性二尖瓣反流
疾病表型近年来不断发展，二尖瓣反流同样如此，二尖瓣学术研究联盟（MVARC）2015年指出，二尖瓣结构更复杂性，二尖瓣疗法是一个“高度动态化和不断发展”的领域，对其评估也应该作出定期修订。原有的Carpentier分型也进一步深化，2018年心房性二尖瓣反流日益引起关注，也不断丰富二尖瓣反流的分型。
如此不断细化分类，并不是简单的套娃循环，而是代表更深更广泛的认识。
功能性二尖瓣反流分类的弊端与“新的概念体系”的提出
虽然“人类一思考，上帝就发笑”，但是对于读书多、实践广的人来说，沉思不仅是优雅一曲，也是不断构建新秩序、发展新疗法的良药。
2019年（2019年过去了，与多灾多难的2020相比，我很怀念它）心脏专家对二尖瓣反流的亚型又有了新的思考。古人云：“一叶障目，不见泰山”，只看到局部，而看不到整体，即使局部建设的再好，宏观特征不改变，或许局部的改观也难以为继。不要忘了二尖瓣是心脏一部分，如果左心室没有改善，就算有再好的器械加持，远期效果也要打折扣。
敲黑板，划重点，Grayburn指出继发性二尖瓣反流患者并不是铁板一块，而是具有异质性：
1. 由于左心室过大引起二尖瓣功能异常，产生二尖瓣反流；
2. 支撑二尖瓣对合的左心室局部心肌病变，病变进展与左心室不成比例关系。
对于后者，减低左心室大小的策略未必奏效，针对二尖瓣的治疗可能起效。该文以乳头肌断裂导致的二尖瓣反流为例，指出无论用解剖或者反流发生时限性进行分型，均具有极大的局限性。鉴于此种情况，“鸡生蛋，还是蛋生鸡”在慢性反流中难以鉴别，还是不如提出一种更合乎逻辑的量化二尖瓣反流程度思路。
有效反流口面积“EROA”七宗罪
学习过超声心动的都知道，目前评价二尖瓣反流最准确的方法是应用PISA方法所得到的有效反流口面积即“EROA”。所谓PISA方法就是类半球形态测量反流口至半球界面的半径（r），应用瞬时流率公式计算反流的瞬时流率：ROA（FCM）=2 πr²×Vn/Vr（Vr为最大反流速度）。通过EROA的大小可以评价。
注：在没有反流的情况下，流经二尖瓣的体积和流经主动脉瓣的体积应该是相同的。反流体积=二尖瓣口流量与主动脉环部流量之差（MVO － AO），流量=面积×血流速度积分（如图）。
然而不同指南中对EROA都提出了质疑：
1. 基于反流口是平面结构；
2. 反流口假设为新月形；
3. 反流束不仅仅是中心的，通常有偏心反流；
4. 近端血流汇聚经常是不对称的；
5. 收缩期反流束是动态变化过程；
6. 轻度二尖瓣反流通常无法用EROA评判；
7. 二维法和三维法往往存在差异。
如此多的缺陷，即使是专家也不能实现测量精确性。因此，2012-2014年指南也提出不能仅仅拘泥于EROA数值，要综合患者血流动力学及预后进行综合判断。如预测预后不好，即使中度MR也会对血流动力学产生影响，欧美指南不约而同将重度EROA标准由0.4cm²下调至0.2 cm²。即使如此，这个评价体系还是存在诸多缺陷，比如没有考虑左心室容积、压力、功能和患者预后的影响。
功能性二尖瓣反流新概念体系：“成比例”和“不成比例”的功能性二尖瓣反流
新的功能性二尖瓣反流概念综合考虑左心室容积对EROA的影响，引入了“成比例”和“不成比例”二尖瓣反流评价参数，分类基于EROA与左室舒张末期容积的关系，反应了二尖瓣反流是否与左室扩张程度有关。
o 成比例的功能性二尖瓣反流：反流严重程度与左心室扩张密切相关。左心室大，二尖瓣自然有反流，治疗重点在于优化药物治疗等基于指南的心衰治疗，改善心功能，实现左心室重构逆转才是王道。
o 不成比例的功能性二尖瓣反流：反流严重程度与左心室扩张不成比例，二尖瓣反流程度重，而左室舒张末期容积多在195ml以下，与前一类型相比，这些患者往往是瓣膜功能异常，如后内侧乳头肌位移，瓣叶牵拉，对合不良。这些患者在充分药物治疗基础上结合二尖瓣介入钳夹术效果更好。
应用功能性二尖瓣反流新概念体系理解MITRA-FR与COAPT研究的结果差异
大胆假设，小心求证。提出新的假说和概念还需要验证，招募患者，进行试验，拿出数据等诸多以理服人的规定套路。如果需要一步步推演，这个概念体系面世还需要时间。无巧不成书，作者发现已经完成的两个著名Mitral clip的Trial为自己提供了完美的证据链条。
先说说悲催的MITRA-Fr Trial，结果显示Mitral clip组与药物治疗组相比，无论是死亡率还是心衰再入院率均无差别。2018慕尼黑茵梦湖的水，MITRA-Fr Trial PI的泪。一时间Mitral clip对于功能性二尖瓣反流的疗效引起了质疑。
悲喜二重天的戏码没用多久，一个月后发布的COAPT Trial 却携带更大样本，更长随访时间的结果证实，Mitral clip组与药物治疗组相比，无论全因死亡还是心衰再住院率均疗效明显，十年磨一剑的研究者发布会后欣喜若狂，庆功晚宴如同音乐节现场。
同样的设计，迥异的结果，实在令人迷惑。尽管研究所在地区不同，可能存在操作者经验差异，样本量有差距，设计终点略有分别，统计方法不完全一致，但是这些不足以解释完全不同的结果。
伟人说：回顾历史宜粗不宜细，可惜这句话不适用于clinical trial，魔鬼就在每一个细节之中，这一细节被功能性二尖瓣反流新概念提出者捕捉到。COAPT Trial入选患者主要在功能性二尖瓣反流不成比例区（图中的红区），意味着患者瓣膜反流重，左心室扩张轻，瓣膜钳夹就是雪中送炭。MITRA-Fr Trial术前优化药物治疗或患者筛选不幸在成比例区（灰色地带），功能性二尖瓣反流多为
还是让数字说话：
o MITRA-Fr Trial：LVEDV 252 mL，EROA 0.31±0.1 cm²，16% EROA ≥0.4 cm²；
o COAPT Trial：LVEDV 192 ml，EROA 0.41±0.15 cm²，41% EROA ≥0.4 cm²。
学好数理化，走遍天下都不怕，clinical trial也不例外。
二尖瓣反流分类又双叒叕更新了，跟上脚步，让你更精准地筛选患者。选对的人做对的治疗，临床表型分类的魅力也在于此，否则甲之玫瑰，乙之砒霜。
小伙伴们读完房芳老师的这篇“趣谈二尖瓣反流的新分类”，是否感觉豁然开朗了很多呢？如果还有不明白的地方，就请在留言区里把你们的问题写出来，「安贞心语」的老师们会给大家一一解答疑惑。
参考文献：
1. 吴承恩《西游记》，明代。
2. Gray's anatomy: the anatomical basis of clinical practice. Standring, Susan (Forty-first ed.). [Philadelphia]. 2016.
3. Ingels Jr, Neil B and Karlsson, Matts. Mitral Valve Mechanics. Linköping University Electronic Press, 2016. ISBN 978-91-7685-952-0.
4. 杨慎《吴越春秋•逸篇》。
5. Stephen Westaby. Landmarks in Cardiac Surgery[M]. Oxford, UK: Oxford University Press, 1998: 173.
6. Carpentier A. Cardiac valvesurgery--the "French correction"[J]. The Journal of thoracic andcardiovascular surgery, 1983, 86(3): 323-337.
7. Stone GW, Vahanian AS, Adams DH, et al. Clinical trial design principles and endpoint definitions for transcatheter mitral valve repair and replacement: part 1: clinical trial design principles: a consensus document from the Mitral Valve Academic Research Consortium. J Am Coll Cardiol. 2015; 66: 278-307.
8. Grayburn PA, Sannino A, Packer M. Proportionate and Disproportionate Functional Mitral Regurgitation: A New Conceptual Framework That Reconciles the Results of the MITRA-FR and COAPT Trials. JACC Cardiovasc Imaging 2019; 12: 353-62.
9. Stone GW, Lindenfeld J, Abraham WT, et al. Transcatheter Mitral-Valve Repair in Patients with Heart Failure. N Engl J Med 2018; 379: 2307-18.
10. Obadia JF, Messika-Zeitoun D, Leurent G, et al. Percutaneous Repair or Medical Treatment for Secondary Mitral Regurgitation. N Engl J Med 2018; 379: 2297-306.
其余参考文献见ASE/EACVI指南及维基百科。
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