翻译：倒影无痕

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对于眼球运动异常和共济失调的年轻患者该如何诊断和鉴别诊断？最新一期（4月21日）Neurology杂志临床推理系列报道了一例16岁女孩出现共济失调、振动幻视和行为改变，一起看看其临床推理过程吧。

病例简介

患者为16岁女孩，既往无相关病史，因“眩晕、振动幻视和步态不稳1周”就诊。患者视物移动和不稳；述其存在焦虑，在急诊室有惊恐发作。就诊前几个月中，患者对兄弟姐妹表现出非典型的烦躁和攻击性。在眩晕发作前一周，患者因鼻窦炎完成了为期5天的阿奇霉素治疗。患者于发病前一年内无旅行史；否认吸毒或酗酒、性行为、病例接触、近期虱子或蚊子叮咬。

查体显示，缓慢、低声和刻意言语，警觉性好；对人、地、时间和场景定向力好；命名、理解和重复等未见异常；能回忆3/3个单词；眼球各向运动良好，但在水平和垂直方向上都有持续的快速眼动，主要见于第一凝视位和固视时，眼动为共轭性、中等幅度和高频，无慢相。Dix-Hallpike和甩头试验均为阴性。尽管患者在住院的第3天出现双侧辨距不良，但初次检查时无意向性震颤、轮替运动障碍或辨距不良。患者有明显的躯干共济失调，从而限制了步态评估。余检查未见明显异常。

患者眼球运动异常视频显示了该患者入院时的眼动障碍，以及治疗后眼球运动异常的改善。值得注意的是，尽管视频无法清晰地捕捉到垂直平面上的快速眼动，但神经病学团队和眼科团队注意到，在水平扫视振荡上叠加有轻度垂直成分。由于患者在检查过程中出现症状，因此很难通过视频捕获该组分。

定位及定性诊断

患者的表现有多个定位，包括延髓（眩晕）和脑桥/小脑（振动幻视、共济失调、断续语言以及可能的行为改变）。 其快速且重复的眼部运动可以归为眼扑或眼阵挛。缺乏慢相可以排除眼球震颤，而快速性使得摆动性眼球震颤不太可能。相反，眼球运动为扫视干扰，必须将其与扫视间隔正常的扫视区分开来，例如扫视性方波。眼扑和眼阵挛等扫视振荡包括快速共轭振荡，主要见于第一凝视位，并引起振动幻视（不稳定错觉）。眼扑仅限于一个平面，而眼阵挛性振荡可以为多向性，伴各种幅度和频率^[1]。

问题思考：

1.下一步该怎么做？

鉴别诊断

鉴于患者的共济失调和伴扫视间隔正常的多向扫视振荡，考虑为眼阵挛共济失调综合征。考虑到该患者近期的上呼吸道症状和年龄，眼阵挛共济失调综合征的鉴别诊断范围很广，包括感染性、原发性自身免疫或副肿瘤性脑炎综合征，以及脱髓鞘和代谢性疾病，如Celiac病，低血糖，尿毒症和钴胺素、硫胺素或维生素E缺乏症。因此必须进行血清和脑脊液检查以及头颅影像学检查，以寻找感染性和炎症性证据。对于副肿瘤病变，还应对胸部、腹部和骨盆进行影像检查，以排除占位或恶性肿瘤。小儿神经母细胞瘤常出现眼阵挛共济失调（通常与肌阵挛相关），但该综合征通常累及年龄较小的儿童^[1-3]。对于自身免疫性脑炎，应同时检测血清和脑脊液中抗体。

该患者的血清学检查显示白细胞升高（14,000个细胞/μL），丙氨酸氨基转移酶（35 U/L）、天冬氨酸氨基转移酶（42 U/L）和红细胞沉降速率（41 mm/h）轻度升高。代谢全套、促甲状腺激素、钴胺素、叶酸、维生素A和E、抗核抗体、C反应蛋白、铜蓝蛋白和血管紧张素转换酶均在正常范围。肝炎全套阴性。CSF检查显示303个有核细胞/μL（93％淋巴细胞），蛋白质升高（74.3 mg/dL），10个红细胞，正常的CSF/血浆葡萄糖比为54/98（0.56），初压为22mmHg，免疫球蛋白G指数正常（0.68，正常<0.8），但CSF独特的寡克隆带≥2条。CSF革兰氏染色为阴性，培养物中无微生物生长。CSF单纯疱疹病毒（HSV）或水痘带状疱疹病毒DNA阴性。细胞学和流式细胞术阴性。CSF和血清副肿瘤抗体检测结果均为阴性。

头颅MRI平扫和增强未显示出炎症或脱髓鞘证据；小脑和脑干未见异常。胸部、腹部和骨盆的MRI显示右侧卵巢占位，包含有实质和囊性成分（图1）；实质成分轻度增强，与畸胎瘤一致。左侧附件和卵巢未见明显异常。

图1 骨盆MRI。MRI冠状位（A）轴位（B）显示具有实质和囊性成分的右侧卵巢占位。影像学检查结果提示卵巢畸胎瘤。

问题思考：

1.最可能的诊断是什么？

2.在卵巢畸胎瘤的背景下，如何解读CSF结果？

多学科会诊

根据卵巢畸胎瘤，最可能的诊断是副肿瘤性病因引起眼阵挛共济失调综合征，需要免疫抑制治疗，但患者的CSF特点与潜在的感染病因有关。因此在开始使用类固醇之前要求进行感染科会诊。

感染科推荐了其他检查包括CSF EB病毒和巨细胞病毒的PCR，血清和CSF的西尼罗河病毒抗体检测，CSF的虫媒病毒抗体全套检测，血清、粪便和鼻咽的肠病毒PCR，鼻咽肺炎支原体和微粒孢子虫PCR，以及血清埃里希氏菌PCR，以上检查结果均为阴性。虽然CSF的细胞增多需要广泛的诊断检测，但畸胎瘤提示了神经系统综合症的病因。尽管如此，在类固醇启动之前，主要考虑为HSV脑炎。为此，患者接受了500 mg阿昔洛韦静脉注射；CSF HSV PCR检测回报为阴性后开始类固醇激素治疗。

妇科肿瘤科会诊进行了腹腔镜右输卵管卵巢切除术。同时，患者开始了2天的1 g/kg/d静脉输注免疫球蛋白（IVIg）以及5天的1 g/dIV甲基泼尼松龙治疗。IVIg和类固醇治疗的第一天，患者的眼阵挛得到改善，主观眩晕感也得到改善。在完成IVIg和类固醇疗程后，其眼扑和辨距不良持续改善，并且不再感到头晕。

讨论

眼阵挛的简史和可能机制 

眼阵挛于1962年首次被描述^[3]。可能的机制有：浦肯野细胞损伤可能会去抑制小脑深部的小脑顶核，从而抑制休止神经元。这些休止神经元对旁中脑桥网状结构（PPRF）中的兴奋性冲动神经元提供紧张性抑制作用，后者控制水平扫视。失去休止神经元的抑制性节律会导致PPRF中不受控制的冲动爆发，进而通过外展肌和动眼神经核出现眼球震颤^[1]。

卵巢畸胎瘤相关的眼阵挛既往有5篇关于卵巢畸胎瘤相关的眼阵挛共济失调综合征的文献报道^[4-8]。而对249例畸胎瘤相关性脑炎患者进行的大型回顾性研究中，只有10例（4％）出现了眼阵挛^[9]，所有10例患者的NMDA抗体均为阴性，畸胎瘤切除和不同的免疫抑制治疗后，其中8例患者完全康复，15个月后有2例轻度共济失调。作者指出，这种畸胎瘤相关性脑炎主要见于年轻的女性患者，似乎对免疫治疗有反应。此外，他们注意到CSF细胞增多者比例较高（7/10，中位数= 37个白细胞/μL，范围= 10-182）和CSF蛋白升高比例也很高（5/10，中位数= 64 mg/dL，范围= 49-100)。总的来说，在畸胎瘤背景下的免疫治疗反应性脑干-小脑综合征强烈指向了免疫介导的副肿瘤过程^[8,9]。该患者的表现符合已发表的卵巢畸胎瘤相关的眼阵挛共济失调综合征的范围，并且免疫抑制治疗后预后良好。

神经免疫学和眼阵挛共济失调综合征 

该患者脑脊液的流式细胞术分析为将来的治疗提供指导意义。除了存在寡克隆带外，其CSF还有CD19+（9.3％）和CD19+ CD20+ B细胞（7.8％）轻度扩增的特征。因此，患者可能会受益于B细胞耗竭疗法（即利妥昔单抗）。在发现脑脊液B细胞升高与眼阵挛-肌阵挛综合征的症状严重程度相关之后，利妥昔单抗的使用已被证明在此类患者的快速诱导中有效，同时脑脊液B细胞计数明显减少^[2]。许多证据指向B细胞在该综合征发病机理中起着关键作用^[1,10]。

该病例为很少报道的卵巢畸胎瘤相关的脑干-小脑性脑炎。将其异常的眼球运动正确地归类于眼扑-眼阵挛谱系中，对于正确诊断至关重要。任何表现为亚急性共济失调、眼扑或眼阵挛的女性青少年或成年患者均应进行胸部、腹部和骨盆的影像学检查，以排除神经母细胞瘤、神经节神经母细胞瘤、乳腺癌、小细胞肺癌和妇科肿瘤等占位病变^[9]。据我们所知，该患者是已发表的第16例畸胎瘤相关的眼阵挛个案报告。一线免疫抑制干预（IVIg和甲基泼尼松龙）可迅速改善症状。由于残余的眼球运动异常（尽管患者报告IVIg和类固醇治疗后改善了50％以上），患者在门诊接收了1,000 mg IV利妥昔单抗，如果症状持续，计划在6个月内重复给药。

参考文献：

1. Lemos J, Eggenberger E. Saccadic intrusions: review and update. Curr Opin Neurol 2013;26:59–66.

2. Pranzatelli MR, Tate ED, McGee NR, MacArthur CA. Evaluation of responsiveness to reduced-dose rituximab in corticotropin/intravenous immunoglobulin/rituximab combination immunotherapy for opsoclonus-myoclonus syndrome. Ped Neurol 2018;85:71–75.

3. Kinsbourne M. Myoclonic encephalopathy of infants. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1962;25:271.

4. Fitzpatrick AS, Gray OM, McConville J, McDonnell GV. Opsoclonus-myoclonus syndrome associated with benign ovarian teratoma. Neurology 2008;70:1292–1293.

5. Lou E, Hensley ML, Lassman AB, Aghajanian C. Paraneoplastic opsoclonusmyoclonus syndrome secondary to immature ovarian teratoma. Gynecol Oncol 2010; 117:382–384.

6. Kawachi I, Saji E, Toyoshima Y, Dalmau J, Nishizawa M. Treatment responsive opsoclonus-ataxia associated with ovarian teratoma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:581–582.

7. Kanno K, Kin S, Hirose M, Suzuki S, Watanabe T, Fujimori K. Opsoclonus-ataxia syndrome associated with mature teratoma. J Obs Gyn Resear 2015;41:1149–1153.

8. Urriola NX, Helou J, Maamary J, et al. NMDA receptor antibody in teratoma-related opsoclonus-myoclonus syndrome. J Clin Neurosci 2018;58:203–204.

9. Armangue TM, Titulaer L, Sabater J, et al. A novel treatment-responsive encephalitis with frequent opsoclonus and teratoma. Ann Neurol 2014;75:435–441.

10. Pranzatelli MR, Tate ED, McGee NR, et al. Key role of CXCL13/CXCR5 axis for cerebrospinal fluid B cell recruitment in pediatric OMS. J Neuroimmunol 2012;243: 81- 88.

原文索引：Andrew Silverman, Chindhuri Selvadurai, John Picard, et al. Clinical Reasoning: A 16-year-old girl with ataxia, oscillopsia, and behavioral changes. Neurology, April 21, 2020; 94 (16).

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