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《Blood》最新一期发布了地中海贫血新治疗药物的相关研究。

疾病概况

贫血是由多种原因引起的常见病。内源性促红细胞生成素及其受体是早期红细胞生成过程中红细胞祖细胞存活、增殖和分化的基础。晚期红细胞的成熟和分化则与促红细胞生成素无关。晚期红细胞生成缺陷导致无效的红细胞生成，尽管有骨髓中细胞数量很高，但是仍然有红细胞不足现象。无效的红细胞生成发生在多种不同的疾病中,如β-thalassemia,骨髓增生异常综合征、原发性骨髓纤维化。这些疾病往往需要长期输血和铁螯合，以减轻潜在的致命性铁超载。

在β地中海贫血中，α-珠蛋白链和β-珠蛋白链的不平衡产生会导致细胞凋亡、氧化应激和红系分化后期的抑制，从而导致对促红细胞生成素无反应的贫血、无效的红细胞生成和随后的铁稳态失调。转化生长因子-转化生长因子(Transforminggrowthfactor-β，β)超家族成员是晚期红细胞生成的抑制剂。它们调节Smad2/3信号，正如临床前研究表明，这种信号通路有助于无效的红细胞生成。

最新药物研究

拉斯帕特西普(Luspatercept，原ACE-536)是一种可溶性融合蛋白，具有与人类免疫球蛋白g1的fc域相连的活化素受体IIb（actriib）的调节胞外结构域。在临床前研究中，Luspatercept被证明对所选的TGF-β配体起到配体陷阱的作用，从而减少异常的Smad2/3细胞内信号传导。假设去除红细胞生成抑制是Luspatercept促进后期红细胞前体分化和成熟的基础。

一项1期试验证实了正常健康志愿者的Luspatercept活性，现在Piga等人在成人输血依赖或非输血依赖β-地中海贫血患者中展示了Luspatercept 2期剂量发现试验的结果。作者证明，在参与他们研究的64名成人患者中，证明了血红蛋白增加或输血负担减少的红细胞反应。

接受0.6至1.25 mg/kg拉斯帕西普的非输血依赖患者血红蛋白水平的改善(图)

与第2阶段研究的情况一样，仍然存在一些相关问题：确定对照试验中的改善程度，从而将药物疗效与血红蛋白变异性和可变输血阈值分开，创建详细和更完整的安全性曲线，考虑改善铁离子浓度的可能性。禁忌失调、铁螯合治疗影响的测定、获得最大临床效益的患者的特征和年龄对治疗的影响、评估在儿科患者中使用Luspatercept，并考虑到地中海贫血的特殊分布，解决这种治疗方式在低收入国家中的成本等问题。

未来研究前景

在多种恶性（骨髓增生异常综合征、原发性骨髓纤维化）和非恶性（地中海贫血）疾病中，具有相同作用机制的药物的有效性将使基础科学和临床研究人员更容易相互协作。对于合作研究者来说，重要目标是找到最佳的Luspatercept使用方法和正确的治疗方案组合或顺序，特别是注意资源的有限分配等因素来治疗地中海贫血患者。

参考文献：Emanuele Angelucci.A new medical therapy for anemia in thalassemia.

Blood 2019 133:1267-1268

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