马雁南，涂彩霞，王傲雪,大连医科大学附属第二医院皮肤科

朗格汉斯细胞组织细胞增生症( langerhans cell histiocytosis，LCH) 是朗格汉斯细胞克隆性增生形成 的一组疾病，既可表现为温和的单系统受累，也可为 多器官受累，严重的呈急进性表现［1］。LCH 包括嗜 酸细胞肉芽肿( eosinophilic granuloma，EG) ，韩-薛科病( Hand-Schüller-Christian disease，HSC) ，勒雪病 ( Letterer-Siwe disease，LSD) 和先天性自愈性网状组 织细胞增生症( Hashimoto- Pritzker disease，HPD) ， 是一组有多样临床表现、病程各不相同且相互重叠 的病谱性疾病［2］。LCH 好发于儿童，发病率约为百 万分之 4 ～8，而成人发病率约为百万分之 1 ～ 2［2］。 成人 LCH 很少见，最常受累的部位为骨骼、皮肤和 肺，30% ～ 80% 的 LCH 患者有皮肤损害，皮肤病理活检可确诊［3］。只累及皮肤单器官的 LCH，即 HPD，只占 2%，除少数严重病例，大多不经治疗可 自限好转。 1990 年，LCH 研究组将 LCH 分成两类: ( 1) 累 及单系统的 LCH ( ‘single-system’LCH) : 其中分为 两组 ①累及骨、皮肤或淋巴结的单发病灶; ②累及 多处骨骼或多个淋巴结。( 2) 累及多系 统的 LCH ( ‘multi-system’ ( MS) LCH) : 即累及两个或两个以 上器官的 LCH。其中分为低危组和高危组，低危组 占 20%，预后较好，不累及肝脏、肺、脾及血液系统; 高危组占 80%，至少累及一种重要器官，死亡率较 高［1］。本文主要综述了成人皮肤 LCH 的治疗，包括 单系统及多系统 LCH，成人皮肤 LCH 皮疹多样，约50%在数月内可以自限好转，但部分病例也可再活 化并迅速进展为播散性致死类型，少数病例可合并 其他系 统 性疾病［4-5］。现将成人皮 肤 LCH 概述 如下。

1 病因及发病机制

LCH 的病因及发病机制目前尚不明确。LCH 过去被认为是异常免疫反应，病理性的 LCH 细胞聚 集是由于一系列的细胞因子表达造成朗格汉斯细胞 的前体聚集，成熟和免于凋亡所引起［2］，克隆的细 胞群通常存在于免疫系统，并表达高水平的细胞周 期相关蛋白、抗凋亡因子及细胞生长促进因子［1］。 目前认为，LCH 属于髓系肿瘤［6］，有假说认为 高危 LCH 来源于造血祖细胞的体细胞突变，而低危 LCH 来源于组织限制性的前体树突样细胞的体细 胞突变。新近研究发现 LCH 的朗格汉斯细胞存在 致癌性 BRAF V600E 突变，此发现对于 LCH 的分子 诊断、靶向治疗、疗效判定及预后评价等具有重要 意义［3， 7］。

2 临床表现

2. 1 皮肤表现 成人皮肤 LCH 好发于头皮、皮肤 皱褶处如外阴、腋下、乳房下、肛周，亦可见于其他部 位。常见皮损有糜烂、溃疡、鳞屑性丘疹、结节等，少 见的有紫癜性结节、结痂性及紫色斑块、类似发疹性 黄瘤、环状肉芽肿等［3］。 Poelman 等［8］报道 1 例 LCH，老年男性，于腹股 沟、会阴及腋窝反复发作直径约 1cm 的皮肤溃疡， 并遗留瘢痕及萎缩，颈部伸侧及头皮有结痂性丘疹。 Shahidi-Dadras 等［9］报道 1 例 20 岁男性 LCH，于肛 周反复发作境界清楚的溃疡性斑块。Holme 等［10］ 报道1 例85 岁女性 LCH，皮疹为肩膀及四肢近端直 径 1 ～ 2cm 的结节性痒疹。Shinmi 等［11］报道 1 例 19 岁男性 LCH，以孤立结节为皮肤表现，结节累及 鼻部、下颌、颈部及四肢，面部结节为圆顶状深紫红 色硬结，部分顶部有溃疡及黑色结痂，结节最大达拇 指大小。Ikeya 等［12］报道 1 例 20 岁女性 LCH，主要 表现为外阴阴蒂下方 20mm × 10mm 大小的结节。 Wang 等［13］报道 1 例 64 岁女性 LCH，皮损为躯干部 透明小丘疹，直径 1 ～2mm，逐渐增多，变成黄红色， 部分表面结痂，腋下及腹股沟丘疹表面有糜烂。

2. 2 合并其他疾病及系统损害 成人皮肤 LCH 常 常表现为良性临床过程，但少数病例可合并其他系 统性疾病，或呈恶性 LCH 趋势发展［4-5］。

2. 2. 1 LCH 合并骨髓增生异常综合征( myelodysplastic syndrome，MDS) Billings 等［14］报道 2 例成人皮肤 LCH 合并 MDS。1 例为 80 岁男性，MDS 病 史 3 年，并有前列腺癌、黑素瘤、非黑素瘤性皮肤癌 及充血性心力衰竭病史，左背部孤立瘙痒性丘疹，经 病理及免疫组化确诊为皮肤 LCH，确诊 4 个月后死 于心力衰竭。1 例为 75 岁男性，MDS 病史多年，躯 干、四肢红色丘疹 2 年，确诊皮肤 LCH 后 12 个月死 于无关联的心脏疾病。有假说认为 LCH 存在骨髓 干细胞异常，MDS 及 LCH 均为染色体核型异常， MDS 因骨髓细胞克隆导致白血病的风险增加。

2. 2. 2 LCH 合并慢性粒单核细胞白血病( chronic myelomonocytic leukemia，CCML) Iwasaki 等［5］报道 1 例 82 岁男性 LCH，面部深红色弹性结节及鼻部酒 糟鼻样丘疹 8 个月，口服米诺环素及外用糖皮质激 素无效且丘疹逐渐扩大。既往有丙型肝炎、肝硬化 及膀胱癌病史。口服强的松 20mg/d 达到完全缓 解，但 4 个月后患者出现全身不适，贫血及血小板减 少，诊断为 CCML。

2. 2. 3 急性进展型皮肤 LCH Itoh 等［15］报道 1 例 74 岁女性皮肤 LCH，皮疹最初为右手掌及手背红 斑，部分有溃疡，伴肘部淋巴结肿大。外用糖皮质激 素无效，皮肤组织病理为 LCH，肘部肿大淋巴结病 理提示肿瘤细胞转移，均行手术治疗，其他部位检查 未见转移。患者化疗后 5 个月于躯干、面颈、下肢出 现红斑、溃疡，病理示与原发病一致，并有右侧腋窝 淋巴结及肺部淋巴结转移，化疗及放疗后皮损融合、 全身多处溃疡及肺部广泛转移， 14 个月后死于多器 官衰竭。并非多系 统累及的 LCH 都会导致器官衰 竭，部分多系统累及的 LCH 和多发皮肤损害的 LCH 常常有良性病程。但该病例具有朗格汉斯细胞浸润 性增生、高度异形性、高 MIB-1 ( molecular immunology borstel number 1 antibody，MIB-1) 指数等特征，可 能与其具有恶性表型相关。 关于 LCH 和其他肿瘤的关系 有两种模式: ① LCH 经过放疗或化疗治疗后，实体瘤和白血病的发 病率增高，有学者认为是放化疗增加了白血病发病 率，另外也有 LCH 患者在放疗照射野内出现了实体 瘤; ②急性淋巴细胞白血病和实体瘤患者中，LCH 的发病率增高［16］。

3 组织病理

累及皮肤的 LCH 有多种组织学表现，典型表现 为真皮乳头内增生的 LCH 细胞。细胞体积较大，细 胞核常有切迹、分叶或呈肾形，胞质丰富，略呈嗜酸 性。并常有亲表皮现象和界面改变。真皮内除了 LCH 细胞，还常常可见嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞，有时还可见较多肥大细胞。陈 旧性皮损内细胞浸润较少，常常表现为肉芽肿、黄瘤 样或纤维化改变。免疫病理标记常阳性表达 S-100 蛋白、CD1a 等。电镜下可找到 Birbeck 颗粒，位于 胞浆内，呈杆状或网球拍样结构，是朗格汉斯细胞和 LCH 细胞特异性标记。

4 诊断

1987 年组织细胞协会( WGHs) 制定了 LCH 诊 断标准: 典型的组织病理及免疫病理学特征，即光镜 下典型的组织形态学改变，细胞免疫组化 CD1a、 S100 阳性［17］。

5 治疗

5. 1 糖皮质激素 系统及局部外用糖皮质激素均 可有效治疗。可予泼尼松 20 ～50mg/d 口服治疗皮 肤 LCH，皮损控制后逐渐减量。糖皮质激素也可与 其他药物联用，Jeunon 等［18］报道 1 例泼尼松与长春 新碱联合治疗皮肤 LCH，达到完全缓解。

5. 2 抗肿瘤药

5. 2. 1 克拉屈滨 是一种脱氧核苷类似物，可选择 性作用于淋巴细胞和单核细胞，抑制 DNA 合成和修 复。Black 等［19］报道 1 例皮肤 LCH 应用伊曲康唑、 林可霉素、米诺环素、多西环素等多种药物治疗无 效，静脉输注克拉屈滨 7 天后获得显著疗效。副作 用为粒细胞减少，治疗后 1 个月随访，粒细胞恢复 正常。

5. 2. 2 威罗菲尼 超过半数的 LCH 存在朗格汉斯 细胞 BRAF V600E 突变，突变与疾病严重程度不相 关，但突变患者复发率高于未突变患者［7］。威罗菲 尼是一种选择性低分子量 BRAF 激酶抑制剂，可抑 制表达突变蛋白的肿瘤增殖。Charles 等［20］报道 1 例严重皮肤 LCH，系 统应用激素及沙利度胺无效， DNA 测序分析提示 BRAF V600E 突变，予威罗菲尼 960mg 2 次/d 口服， 3 周皮损明显好转，组织病理及 免疫组化均有明显改善，未见朗格汉斯细胞进一步 增生， 3 个月病情稳定， 6 个月仅余皮肤瘢痕。建议 LCH 患者行系统 BRAF 基因突变检查，突变者首选 威罗菲尼治疗。

5. 2. 3 氮芥 该药进入体内与鸟嘌呤第七位氮共 价结合，使 DNA 结构及功能改变。Lindahl 等［21］回 顾研究证实局部应用氮芥治疗皮肤 LCH 疗效及安 全性较好，部分患者几乎获得完全缓解。少数病例 复发，部分病例发生接触性皮炎。

5. 2. 4 甲氨蝶呤 Steen 等［22］报道小剂量甲氨蝶 呤治疗皮肤 LCH。患者 PUVA 治疗 5 周未见好转，甲氨蝶呤 20mg/周治疗 3 周明显缓解， 8 周所有溃 疡结痂，炎症消退。甲氨蝶呤减量至每 14 日 1 次， 9 个月后停药。但停药 7 周后有新发皮疹，再次应用 甲氨蝶呤 20 mg/月后皮损好转。

5. 2. 5 依托泊苷 依托泊苷是半合成的表鬼臼毒 素的衍生物，属于细胞周期特异性抗肿瘤药物。 Helmbold 等［23］报道 1 例表现为间擦部位多发溃疡 的皮肤 LCH，应用两种抗肿瘤药均无效，改用依托 泊苷 55mg/d 治疗，21 天为一疗程，每疗程间隔 28d，治疗 6 个疗程，全身皮损明显改善，未见明显副 作用。

5. 3 维 A 酸类药物 主要影响细胞增殖、分化及 形态，抑制肿瘤细胞生长，起免疫调节作用。Singh 等［24］报道 1 例皮肤 LCH，泼尼松 40mg/d 治疗 2 周 皮疹完全缓解， 6 周复发，再次应用泼尼松皮损仍复 发。1 年后口服异维 A 酸 40mg/d 治疗， 2 个月完全 缓解。Pedrosa 等［25］报道 1 例以外阴溃疡为主要表 现的 LCH，口服泼尼松 1mg/( kg·d) ， 阿维 A 0. 5mg/ ( kg·d) ，泼尼松逐渐减量， 6 个月皮疹消退，停用泼 尼松，继续口服阿维 A 6 个月，外阴皮肤活检正常， 提示 LCH 治愈。既往报道外阴 LCH 治疗以放疗为 主，该研究提示阿维 A 也可有效治疗外阴 LCH。

5. 4 免疫调节剂

5. 4. 1 咪喹莫特 为小分子免疫调节剂释 放。通过朗格汉斯细胞增强抗原呈递作用，上调 TNF 的表达，发挥抗肿瘤作用。Taverna 等［26］用咪 喹莫特局部治疗皮肤 LCH，短期即有效改善症状。

5. 4. 2 他克莫司 他克莫司是大环内酯类免疫调 节剂，钙调神经磷酸酶抑制剂，可使钙调磷酸酶失 活，抑制 T 细胞活性，从而抑制依赖活化 T 细胞核因 子的细胞因子基因的转录和多种细胞因子如 IL-2、 IL-3 及 IFN-γ 的产生。Krafchik 等［27］报道局部外用 他克莫司可有效治疗皮肤 LCH。

5. 5 沙利度胺 TNF-α 是 LCH 最重要的炎症因 子，可促进造血干细胞生成朗格汉斯细胞，引起朗格 汉斯细胞增殖。沙利度胺是一种 TNF-α 抑制剂，通 过抑制 TNF-α 释放及活性发挥抗炎和免疫抑制作 用。沙利度胺 200 ～ 800mg/d 口服可有效治疗皮肤 LCH，部分复发病例复治后仍可好转。该药可引起 外周神经炎，应避免长期应用。El-Safadi 等［28］报道 1 例女性外阴部 LCH，口服甲氨蝶呤 10mg/周，因乏 力及胃肠道不适停药，两年后复发，予沙利度胺衍生 物来那度胺 10mg/d 治疗 21 天，外阴疼痛、瘙痒明显好转， 6 个月完全缓解，随访未见复发。

5. 6 干扰素( IFN-ɑ) Furudate 等［29］报道 1 例以 面部丘疹为表现的成人皮肤 LCH，予 IFN-ɑ 180μg 每 2 周 1 次皮下注射，治疗 1 个月面部丘疹基本消 退，IFN-ɑ 改为 180μg 每月 1 次皮下注射，9 个月未 复发。 5. 7 放疗 Singh 等［24］报道头皮 LCH 合并细菌感 染，局部外用克林霉素等抗生素软膏联合外照射治 疗， 皮疹缓解4 个月后复发， 再次外照射治疗后好转。

5. 8 光疗

5. 8. 1 窄谱 UVB 窄谱 UVB 可呈剂量依赖性抑制 局部及系统免疫，将朗格汉斯细胞从表皮清除，并增 加 IL-10、TNF 等细胞因子的释放，与宽谱 UVB 相比 降低了灼伤及致癌的可能性。Imafuku 等［30］报道窄 谱 UVB 治疗 LCH，初始能量密度 0. 4J/cm2，逐渐增 至 1. 0J/cm2， 11 次治疗后( 总能量 9. 3J/cm2 ) 患者 完全缓解。皮肤活检示表皮及真皮 CD1a + 及 S100 + 细胞数量显著降低，治疗后 12 个月未复发。窄谱 UVB 安全有效，可作为皮肤 LCH 治疗的首选，窄谱 UVB 也可和系统、局部激素或者局部咪喹莫特联合 应用。

5. 8. 2 308nm 准分子激光 308nm 准分子激光可 直接用于皮损的局部治疗，尤其适合健康状况极差、 不能耐受副作用大的药物治疗的老年患者，其小光 斑更适合腹股沟等部位。Vogel 等［31］报道 1 例皮损 表现为双侧腹股沟区红斑及糜烂的 LCH，308nm 准 分子激光治疗起始剂量每次 0. 1J/cm2，平均剂量 0. 19J/cm2。治疗后患者红斑及糜烂缓解达 50%， 但 2 个月后有复发。308nm 准分子激光穿透作用有 限，只能到达真皮乳头浅层，虽然可以减少肿瘤细胞 浸润但是不能完全清除，使得疾病不易彻底治疗。 为取得更好疗效，准分子激光可与局部咪喹莫特和 氮芥等联合应用。

5. 8. 3 PUVA PUVA 虽然在清除朗格汉斯细胞方 面较弱，但是对真皮有更深的穿透作用，常用于治疗 LCH。有报道6 例患者应用 PUVA 后， 1 例患者症状 缓解无复发， 4 例患者治疗后复发， 1 例患者部分 缓解［30］。 5. 8. 4 光动力疗法 Failla 等［32］首次报道氨基酮 戊酸( methylamino- levulinate，MAL) 光动力疗法治 疗儿童头皮 LCH。该病例外用糖皮质激素及氮芥 治疗无效，系统应用糖皮质激素及长春碱躯干皮损 改善，头皮皮损无效。应用光动力疗法后完全缓解， 组织学示肿瘤几乎完全清除，半年无复发。成人皮肤难治性复发性 LCH 光动力疗法目前尚无报道。

5. 9 外科手术 Le 等［33］报道外科手术直接切除 皮肤 LCH 皮损，术后 2 个月仅余色素沉着，但 3 个 月后又有新发皮损。手术切除只适合有少量孤立皮 损的患者，对于多发及泛发皮损的患者并不适用。

5. 10 其他 对于累及包括皮肤在内的多系 统的 LCH 也可采取化疗、放疗、免疫调节剂或者骨髓移 植等，其他系统治疗包括克拉屈滨、巯基嘌呤、沙利 度胺、环磷酰胺、环孢素、甲氨蝶呤等可单独或联合 使用。目前尚未开展针对皮肤 LCH 的临床试验，皮 肤 LCH 的治疗尚无定论，以上药物都有效，但是没 有一种药物可治疗所有的皮肤 LCH。另外还应该 注意避免对累及皮 肤单器官的 LCH 进行过度 治疗［1］。

6 预后

一般累及多系统的 LCH 10 年生存率为 71%， 但累及重要脏器如肝、脾、肺的高危组 10 年生存率 则为 50%。金属蛋白酶及调节性蛋白 gelosin 等细 胞标记是判断疾病预后差的相关蛋白［34］。通常单 纯累及皮肤的 LCH 预后较好，大约50%的病例可在 数月内缓解。然而疾病进展和持续存在是很常见 的，因此对于单纯累及皮肤的 LCH 也应进行长期随 访，如果皮肤 LCH 再活化或者进展甚至播散，有时 也可引起死亡。

参考文献略。

来源：马雁南,涂彩霞,王傲雪. 朗格汉斯细胞组织细胞增生症治疗进展[J]. 中国皮肤性病学杂志,2018,32(02):218-222.