作者：王 霞， 杨 梅， 盛 楠， 苏张瑶， 张玉泉，南通大学附属医院，眼科研究所， 南通大学医学院

在我国， 宫颈癌位居女性恶性生殖系统肿瘤第2位， 每年我国新发现的病例有14万。目前，手术治疗是早期宫颈癌的主要治疗方式。近年来， 妇科恶性肿瘤治疗已经不再局限于延长患者生存时间， 生存质量与维护患者健康状态也逐渐得到广大临床医生的重视。提倡微小创伤与保留器官-生理生育功能成为人性化治疗的重要内涵，内镜手术治疗恶性肿瘤正逐渐普及。腹腔镜手术由于能减少妇科术中创伤， 有利于患者术后的康复， 已经在妇科领域得到广泛的应用。但是妇科恶性肿瘤手术的安全性是宫颈癌微创手术需要考虑的重要因素， 临床医生应综合考虑患者的自身情况， 选择最优的个体化治疗方案， 优化手术操作步骤， 减少术中、 术后并发症的发生， 争取达到最小的组织损伤、 最小的炎症反应和最理想的治疗效果。静脉血栓栓塞症 （venous thromboembolism， VTE）包括深静脉血栓形成（deep venousthrombosis， DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE） 等， 是宫颈癌术后少见但严重的并发症之一。对于宫颈癌患者腹腔镜术后并发VTE的情况， 国内外进行了大量的研究， 并且也和传统开腹手术进行了比较。但腹腔镜手术与传统开腹手术两种手术方式术后并发VTE概率的高低， 目前尚未有定论， 且无这方面的系统评价和Meta分析。本研究对腹腔镜手术和传统的开腹手术治疗宫颈癌患者术后VTE发生率进行了Meta 分析， 以期为临床手术医师及患者提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1    文献的检索方法   检索时间为2000年1月1日至2017年12月31日。检索中国生物医学文献数据库 （China biology medicine disc， CBMdisc） 、 中国期刊全文数据库 （China national knowledge infrastructure， CNKI） 、 万方数据库 （Wanfangdata） 、 维普数据库（VIP database， VIP）、 PubMed、 Web of science、 荷兰医学文摘数据库 （excerpta medica database， EMBASE） 等中英文数据库。中文检索策略：宫颈癌、 腹腔镜、 开腹手术、 静脉血栓栓塞症、 深静脉血栓形成、 肺栓塞等； 英文检索策略： laparoscopic， laparotomy， abdominal，cervical cancer，carcinoma of cervix，thrombosis， venous thromboembolism，deep venous thrombosis， pulmonary embolism等。采用专业检索式检索； 手工检索相关参考文献。
1.2   文献的纳入和排除标准    纳入标准：（1） 研究类型： 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）及未采用随机的前瞻性及回顾性非 RCT（non-RCT） 临床对照研究。 （2） 研究对象： 手术病理分期证实为宫颈癌患者。 （3） 研究目标： 术后VTE（包括DVT和PE） 的发生率。 （4） 干预措施： 腹腔镜（手术） 组为试验组， 开腹 （手术） 组为对照组。排除标准：（1） 重复发表的文献。 （2） 研究结果无法提取或转化分析所需数据。 （3） 综述、 个案分析等文献。
1.3   文献的信息提取    数据提取由2位研究者独立进行并交叉核对， 如果遇到分歧， 讨论解决。提取数据包括： 研究文献的第一作者、 发表年份、 国家、 研究设计类型、 疾病类型、 研究纳入时间、 样本量、 VTE种类、 VTE诊断时间、 VTE诊断标准、 腹腔镜组及开腹组发生VTE和未发生VTE的具体人数。
1.4    文献的质量评价   采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale， NOS）进行文献的质量评价。该量表的评价指标包括研究人群选择、 组间可比性、 暴露因素的测量3部分8个条目，每一条分为0～2分。最高分共10分。2为研究者交叉核对， 如有分歧交咨询第三方。
1.5    统计学处理    采用统计软件Stata 13.0 （StataCorp， College Station， Texas） 进行Meta分析。异质性分析采用χ2检验。I2反映异质性的大小， I2>25%或P<0.05提示存在异质性， 选用随机效应模型合并效应量； I2≤25%或P>0.05则提示异质性较小， 选用固定效应模型合并统计量。通过漏斗图及Egger’ s检验和Begg’ s检验分析有无发表偏倚。行敏感性分析证明结果的稳定性。

2 结果

2.1    文献检索结果    按照制定的检索策略共检索到相关文献217篇， 利用NoteExpress软件剔除重复文献、 阅读文献题名及摘要、 阅读文献全文、 排除存在质量缺陷文献等筛选过程后， 最后符合纳入标准的文献共13篇， 共3725例宫颈癌患者， 其中7个研究来自中国、 6个研究来自国外。13项研究均为非RCT研究， 包括回顾性病例对照研究和前瞻性队列研究。研究纳入的时间从1996—2016年不等， 纳入的样本含量为86～1529例。见表1。

2.2    文献质量评价    13项纳入文献质量平均得分 为8 （7～9） 分， 质量较好。

2.3    腹腔镜和开腹手术对宫颈癌患者术后VTE发生的影响   纳入的13项研究中， 宫颈癌患者腹腔镜组术后VTE发生率为0～10.37%， 平均发生率为1.58% ；开 腹 组 术 后 VTE 发 生 率 为 0.49% ～11.63%， 平均发生率为2.42%。各研究间无显著异质性 ［χ2（12） =12.54， P=0.403； I2= 4.3%］， 采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明： 宫颈癌手术患者腹腔镜手术后VTE发生率较开腹手术低， 差异有统计学意义 （Z=2.28， P=0.022）， 其OR为0.57（95% CI 0.35～0.92）。见图1。

以研究开展地 （中国和国外） 进行亚组分析， 7项研究来自中国， 6项来自国外。结果显示： 腹腔镜和开腹手术相比， 在国内的研究中腹腔镜手术后VTE发生率较开腹手术低， 差异无统计学意义（Z=1.11， P=0.267）， 其OR 为0.73（95% CI 0.41～1.28）； 而在国外的研究中， 同样腹腔镜手术后VTE发生率较开腹手术低， 差异有统计学意义 （Z=2.26，P=0.024）， 其OR为0.30 （95% CI 0.30～0.85） 。

以VTE种类 （DVT、 DVT和PE、 PE、 VTE） 进行亚组分析， 6项研究仅观察了DVT， 1项研究仅观察了PE， 2项研究同时报道了DVT和PE， 4项仅观察了VTE。亚组分析结果显示： DVT组： 腹腔镜手术后DVT发生率较开腹手术低， 差异无统计学意义（Z=0.81， P=0.417）， 其OR 为0.74（95% CI 0.36～1.54）； DVT和PE组： 腹腔镜手术较开腹手术后DVT和PE发生率低， 差异无统计学意义 （Z=1.63，P=0.103）， 其OR为0.24 （95% CI 0.04～1.34）； VTE组： 腹腔镜手术后VTE发生率较开腹手术低， 差异有统计学意义（Z=1.51， P=0.022）， 其 OR 为 0.57（95% CI 0.27～1.19） 。

以研究发表年为协变量， 进行腹腔镜和开腹手术术后VTE发生率比较的OR进行Meta回归分析， 结果显示： OR的变化和研究发表年无关 （t=1.47， P=0.170） 。见图2。

2.4    发表偏倚分析   VTE发生率Meta分析的发表偏倚漏斗图两侧对称， 提示没有明显发表偏倚。同时， Begg’ s检验 （Z=-0.73， P=0.464）和 Egger’ s检验（t=-1.07， P=0.306）也提示没有明显发表偏倚。见图3。

2.5    敏感性分析    为了评估本次Meta分析中的合并效应量是否稳定， 进行敏感性分析， 以每次减少1篇文献， 计算其余文献合并的OR值， 再与总的合并OR值进行比较。评估单个研究的影响。剔除单篇文献的合并OR及相应的95％CI与总的合并OR值相比未发生明显变化， 可见本次研究结果较稳定， 未过分依赖某个研究。见图4。

3 讨论

3.1    腹腔镜手术术后VTE发生的两种看法    目前， 对腹腔镜手术术后VTE的发生有两种不同的看法， 杨露等研究发现ⅠA2～ⅠB1期子宫颈癌患者腹腔镜术后VTE的发生率高于开腹手术， 腹腔镜手术易导致术后VTE的发生， 这可能因为腹腔镜手术采用膀胱截石体位， 双下肢静脉受压， 同时气腹所导致的压迫作用， 使下肢静脉回流受阻，血流减慢， 存在静脉淤滞和高凝状态， 引起组织缺氧， 导致血管内皮损伤， 造成血小板的粘附和释放， 从而加速血液凝固， 为VTE的形成产生了条件。另外一部分学者赵霞等、 Xiao等则认为腹腔镜手术并未增加术后 VTE的发生率， 甚至较开腹手术相比降低了术后VTE的发生率。这可能是由于腹腔镜手术后凝血系统的激活并未增加VTE发生率， 且腹腔镜手术的时间短、 损伤小、术后疼痛轻、 恢复快、 下地活动早， 在一定程度上缓解了下肢静脉血流的影响， 使术后并发VTE概率较低， 而开腹手术由于术中出血多， 术后切口长、 恢复慢， 患者因惧怕疼痛而长期卧床， 导致患者体内血流速度变缓慢， 血液黏滞度增加且容易淤滞， 激活了相应的凝血机制， 增加了血栓形成的风险。

3.2    腹腔镜手术后VTE发生率Meta分析     以研究开展地 （中国和国外） 进行亚组分析， 腹腔镜和开腹手术相比， 在国内的研究中腹腔镜手术后VTE发生率较开腹手术低， 差异无统计学意义， 而在国外的研究中， 同样腹腔镜手术后VTE发生率较开腹手术低， 差异有统计学意义。这可能是因为在国内与国外不同研究中， 研究年份的跨度较大， 手术技术水平、 环境以及各种辅助治疗手段，都有很大提高， 此外， 也不排除受研究对象人种的差异， 研究样本量的大小等因素的影响。
以VTE种类 （DVT， DVT和PE， PE， VTE） 进行亚组分析， DVT组： 腹腔镜手术后DVT发生率较开腹手术低， 差异无统计学意义； DVT和PE组： 腹腔镜手术较开腹手术后DVT和PE发生率低， 差异无统计学意义； VTE组： 腹腔镜手术后VTE发生率较开腹手术低， 差异有统计学意义。

虽然本研究发现宫颈癌手术患者腹腔镜手术后VTE发生率较开腹手术低， 但手术医师仍应掌握腹腔镜手术适应证， 慎重选择手术方式， 对于手术难度较大， 估计手术时间较长的， 可考虑行开腹手术， 避免下肢受压时间过长影响静脉回流而致术后发生 DVT。对于开腹手术患者， 术后一定要重视预防VTE的发生。

3.3   本研究的局限性    本文Meta分析也存在一些局限。第一， 由于受现有的临床数据和水平等客观条件的限制， 本研究纳入的文献均为非随机对照临床试验 （回顾性病例对照研究和前瞻性队列研究）， 无高质量随机对照试验研究， 不能均衡未知的混杂因素， 对本研究的论证强度可能会有一定影响， 因此， 结论的进一步论证还有待于多个更加高质量、 样本大的随机对照临床试验来加以证实。第二， 本研究仅检索了中国生物医学文献数据库、 万方数据库、 中国期刊全文数据库、 维普数据库、 PubMed、 Web of science、荷兰医学文摘数据库文献， 并没有检索日文、 德文、 俄文等其他语种数据库， 检索的范围可能未覆盖与本研究相关的所有文献， 存在一定的偏倚。第三， 每个纳入研究中纳入患者的标准并不一致， 在纳入标准中并未限定宫颈癌患者的年龄、 临床分期等影响VTE发生率的因素， 不同分期的宫颈癌患者手术方式也不相同， 部分研究的研究对象仅为老年宫颈癌患者， 故纳入研究基线的一致性可能会因两组研究对象的差异而产生偏倚， 因此， 为了确保宫颈癌患者基本特征及临床疗效的一致性， 对个体患者进行Meta分析是有必要的。第四， 尽管通过考察单项研究对合并总效应量的影响进行敏感性分析， 认为研究结果较稳定， 未过分依赖某个研究，但也不除外VTE发生率较低， 导致敏感性分析的作用有限， 从而产生偏倚。

由于以上这些局限性的存在提示需慎重解释本研究的结论。本研究最终所得出的结论是基于对目前研究领域研究结果的总结， 进一步结论的论证还有待于多个更加高质量、 样本大的随机对照临床试验及个体参与者数据Meta分析来加以证实。

参考文献略。

来源：王霞， 杨梅，宫颈癌腹腔镜与开腹手术术后静脉血栓栓塞症发生率的Meta分析[J].中国实用妇科与产科杂志，2018，7，772-777.