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华氏巨球蛋白血症(WM)致病基因突变的发现使依鲁替尼获得了突破性治疗WM的资格，依鲁替尼可切断WM致病基因突变，进而长时间控制WM。然而，接近一半的WM患者同时携带另一种基因突变——CXCR4突变，这会导致患者对依鲁替尼产生耐药，进一步导致疾病恶化。

在2018年国际华氏巨球蛋白血症基金会（IWMF）论坛会上，与会专家针对上述问题进行了深入讨论。

“这个时期我们看到了大量关于WM的研究，这些都是关于如何更好的应用依鲁替尼的研究。”Jorge Castillo博士说。Castillo博士同时概述了几种治疗WM的新方法：

伊沙佐米，地塞米松，利妥昔单抗

蛋白酶抑制剂硼替佐米在WM治疗上显示了较高活性，但与其治疗相关的神经并发症常见，经常导致过早的停药。伊沙佐米是一种口服的蛋白酶抑制剂，其引起的神经病变更少，在一项涉及26名未经治疗的患者研究中，受试者接受了6个持续4周的诱导治疗，伊沙佐米4mg，地塞米松20mg在第1、8、15天用药，第1天加入利妥昔单抗375mg/m²，随后进行6个8周的维持治疗周期，共12个周期。

值得注意的是，为了使利妥昔单抗引起的“IgM反跳”风险降到最低，前两个周期没有应用利妥昔单抗。诱导治疗后血清中位IgM值下降到 2279 mg/dL；血红蛋白中位数值增加到12.7g/dL，骨髓受累中位数下降到15%（p＜0.001）。在维持治疗结束时，血清中位IgM进一步下降到 871mg/dL，骨髓受累中位数下降到5%，同时血红蛋白中位数值继续增加到13.6g/dL。总反应率（ORR）为96%，其中有14%的患者表现出非常好的部分缓解，部分缓解62%，主要应答 (MRs)19%；另外5%的患者疾病稳定。在第18个月，90%的患者疾病没有进展，该治疗方案耐受性好，几乎没有神经病变。CXCR4突变影响治疗反应的时间而不是治疗的反应深度。

维奈托克单药方案

维奈托克是第一个靶向B细胞淋巴瘤因子2（BCL-2）的选择性抑制剂，被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病。BCL-2蛋白在WM中起着关键的作用，因为WM细胞中含有的这种蛋白阻止了WM细胞的凋亡。

来自丹娜法伯癌症研究院的研究者已经完成了30名以前接受过治疗的WM患者的登记，这些患者最终将接受维奈托克治疗。受试者最初接受200 mg/d的维奈托克治疗，然后400mg/d，最终800mg/d，目标剂量为800mg/d。受试者接受了大约8个月的随访，结果显示总体反应率（ORR）为80%，其中有13%是患者达到了非常好的部分应答，43%的患者部分应答，23%的患者达到主要应答。以前没接受依鲁替尼治疗的患者对维奈托克有更好的治疗反应，两组治疗患者均有反应。维奈托克的主要毒性反应是嗜中性白血球减少，大约有1/3的患者会出现这种情况。

理论上依鲁替尼和维奈托克联合用药可快速实现依鲁替尼的IgM和血红蛋白的改善以及维奈托克的骨髓清除，且药物毒性不会重叠。

依鲁替尼联合利妥昔单抗

在一项每组包含75名患者的3期研究中，依鲁替尼联合利妥昔单抗的疗效明显优于单用利妥昔单抗。联合用药组ORRs达到92%，而单用利妥昔单抗组的ORRs为47%；联合用药组主要应答率为72%，而单用利妥昔单抗组为34%。在第30个月，接受联合治疗的患者有82%没有发生疾病进展，而单用利妥昔单抗组该项数据为28%。

比较有趣的是，两药联用时“IgM反跳”率低于10%，而单用利妥昔单抗治疗组为47%。两药联用时毒性普仅略有增加，而重要的是依鲁替尼抑制CXCR4基因突变的患者似乎和没有突变的患者一样均有受益。因此，Castillo预测这是一个“前途光明”的联合用药方法。

二代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和靶向抗体治疗

许多二代BTK抑制剂包括acalabrutinib，zanubrutinib都在治疗WM的不同评估阶段，这些新一代的BTK抑制剂有望能克服CXCR4突变导致的第一代BTK抑制剂的耐药性。早期研究也在探索依鲁替尼联合抗CXCR4抗体——ulocuplumab的意义。

另一种抗体是CD38抗体达雷木单抗，在WM中有三个克隆:B细胞克隆、淋巴浆细胞克隆和浆细胞克隆，由于CD38主要由浆细胞克隆表达，如果主要攻击来自浆细胞的克隆而不是来自B细胞的克隆，可能会以更快的速度降低IgM水平。

摘编自：International Waldenstrom's Macroglobulinemia Foundation (IWMF) 2018 Forum. Presented May 19, 2018.