编译：倒影无痕

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近日Neurology杂志报道了一例意识模糊、性格改变和多发颅内增强病灶的女性患者。对于颅内多发低密度病灶伴环形强化该如何鉴别诊断？白细胞降低和球蛋白升高对鉴别诊断有什么指导意义？本文详细介绍了该病例的临床推理过程，一起学习一下吧。

病例概述

患者为48岁女性，因“意识模糊和性格改变”入院。患者发病的头几天主要是感觉不适、腹痛和干咳。在家中多次无故跌倒，一个月内体重减轻了20磅。

体格检查显示轻度的上腹压痛不伴肌卫现象、反应迟钝和情感淡漠、多步指令完成困难以及5min后回忆0/3物体；警觉性及定向能力差，而颅神经及四肢检查未见明显异常。

患者进行了头颅CT检查（图1）。考虑到其咳嗽和腹部疼痛，也进行了胸部、腹部和骨盆CT检查，结果显示右侧乳房肿块、胰周，上腹主动脉和肠系膜均有占位病变。

图1 患者入院时头颅CT平扫（A和C）和增强（B和D）检查结果

思考：

1. 头颅CT检查可见什么表现？这些表现需要进行哪些鉴别诊断？

2. 哪些检查优先考虑？

初步鉴别诊断和检查

头颅CT显示无增强的低密度病灶和伴环形增强的低信号病灶以及周围水肿带，其中最大的位于左额叶伴中线移位。

对于颅内多发低密度病灶，可能的病变包括肿瘤转移、多灶性梗死或感染、炎症或脱髓鞘疾病。这些病因包括卒中亚急性期和急性脱髓鞘（脱髓鞘更常见不完整的环）均可观察到强化。环形增强伴占位效应更提示恶性肿瘤或感染。

该患者最初的实验室检查显示白蛋白2.9 g/dL（3.5-5.2）、血清蛋白7.6 g/dL（6.4-8.3）、球蛋白4.7 g/dL（白蛋白和血清蛋白之差：2.2-4.2）以及白细胞计数为3,600个/μL（4,000-10,000）。

多克隆丙种球蛋白病（例如肝病、病毒性肝炎以及HIV）或单克隆丙种球蛋白病（例如意义不明的单克隆丙种球蛋白病、浆细胞或B细胞恶性肿瘤）可能导致球蛋白升高。白细胞减少和球蛋白升高提示需要进行HIV检查，结果显示为阳性。

病毒载量为74,577拷贝/ mL，CD4细胞计数为32个/μL（441-2,156），提示明显免疫抑制。头颅MRI（图2）显示超过20个环形增强病灶，伴有占位效应和水肿。

图2 患者入院时头颅MRI检查结果。E和G为FLAIR序列；F和H为T1增强

思考：

1. 患者的HIV状态和CD4细胞计数对鉴别诊断有何意义？

2. 接下来该如何管理患者？

进一步鉴别诊断和经验性治疗

对于HIV患者，颅内多发病灶的鉴别诊断取决于CD4细胞计数。细菌性脓肿和中枢神经系统（CNS）结核（TB）可在任何CD4计数情况下发生，但随着免疫受抑程度增加其发病风险也增加。

➤ 在CD4细胞计数<200个/μL时，JC病毒感染导致的进行性多灶性白质脑病（PML）可发生。

➤ CD4细胞计数<100个/μL时，可发生CNS弓形虫病、原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和真菌感染如隐球菌性脑膜炎。

➤ 在CD4细胞计数<50个/μL时，可发生巨细胞病毒（CMV）脑炎。

在这些病变中，环形强化可见于细菌性脓肿、结核、弓形虫病和PCNSL。CMV脑炎（可导致脑室周围白质改变）和隐球菌肉芽肿（可有外周结节样增强）的典型表现为非环形增强病灶。虽然在免疫重建炎性综合征（IRIS）的情况下可见增强，但PML（通常引起近皮层或脑桥臂不对称的T2高信号病灶）通常不会增强。

在非TB流行区域，HIV相关的环形增强病变最常见的病因是CNS弓形虫病和PCNSL^[1]。PCNSL更常影响脑室周围白质，而CNS弓形虫病更常影响皮质下区域，尤其是基底节区。两者在影像上很难区分。

脑脊液PCR分析可以帮助诊断，尽管目前的分析方法尚不理想：脑脊液弓形虫PCR检测特异性为96%-100%，但敏感性只有50%^[2,3]；对于PCNSL，脑脊液EB病毒PCR的敏感性为85%，特异性为98%，尽管最近的一篇文献显示阳性预测值仅为29%^[4]。

因此，建议抗弓形虫病治疗14天后行临床和影像学检查进行评估，如无改善则建议脑活检以评估是否PCNSL^[2-5]。在此期间应避免使用皮质类固醇，因为皮质类固醇可改善PCNSL的影像学表现。乙胺嘧啶/磺胺嘧啶是弓形虫病的首选治疗方案，当乙胺嘧啶不可用时，则可以使用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑^[3,6]，该患者也使用了甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑。

该患者腰椎穿刺显示葡萄糖65 mg/dL、总蛋白73.9 mg/dL、红细胞4个/μL，有核细胞总数11个/μL（淋巴细胞比例为96%）。脑脊液弓形虫PCR阳性、EB病毒PCR为阴性、细胞学和流式细胞术为阴性、分枝杆菌培养/涂片阴性。血清学研究显示弓形虫免疫球蛋白G阳性、隐球菌抗原和1-3-β-d-葡聚糖为阴性。额外的病史显示该病人大部分时间住在结核病流行国家，发病前大约5年移民到美国。

思考：

1. 还需要进行哪些诊断性检查？

诊断性检查和治疗

考虑到CT上的乳腺和胰腺占位病变，该患者进行了诊断性乳腺X光照片和超声引导下的乳腺活检，结果显示为纤维腺瘤；内镜超声引导下行胰周肿块活检，涂片结果显示抗酸杆菌阳性，培养结果提示TB；诱导痰的核酸扩增试验显示为TB。两种来源的结核杆菌都对利福布丁、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇敏感，为此该患者开始4联抗结核治疗。

思考：

1. 颅内病灶是由TB引起的吗？

2. 启动HIV抗逆转录病毒治疗（ART）的重要考虑因素是什么？

治疗并发症的管理

TB最常见的神经系统表现是脑膜炎、Pott病（侵犯椎体）、结核瘤和脊膜炎/蛛网膜炎。因此，该患者的部分或全部环形增强占位病灶可能为结核瘤。由于CNS结核瘤的治疗与系统性结核病治疗相同^[7]，患者继续接受抗结核治疗和经验性抗弓形虫病治疗。

对于机会性感染患者开始ART时，IRIS是主要的考虑因素。IRIS是由于免疫系统重建导致对已知的潜在感染治疗时出现临床症状恶化或发生新的机会性感染。IRIS的发生率取决于机会感染的类型（TB、隐球菌、CMV和JC病毒感染发生率最高）和治疗时的CD4细胞计数（较低的CD4计数有较高的风险）^[7]。

对于CD4细胞计数<50个/μL的患者，尽管在CNS TB患者延迟至8周，ART通常在开始TB治疗的2周内开始^[8]。ART在隐球菌性脑膜炎患者中通常也会推迟^[3]。CNS弓形虫病患者发生IRIS的风险较低，ART通常在抗弓形虫病治疗2-3周内开始^[3]。CNS和全身性TB的IRIS治疗是皮质类固醇激素，而对CNS弓形虫病的IRIS没有明确的指南建议^[3,7]。

开始治疗后，该患者的精神状态出现波动，有睡意时最差，间歇性地能遵循一步式指令，说话时能以最短单词作反应。在弓形虫病治疗2周和TB治疗4天后（由于多因素急性肾损伤而未使用造影剂）后进行头颅MRI检查，结果显示CNS病灶有改善（图3），提示病灶为弓形虫病而非TB病因。

图3 弓形虫治疗2周和TB治疗4天后头颅MRI检查FLAIR序列影像

患者最终在弓形虫病治疗3周后和抗TB治疗1周后开始ART。虽然她没有发生CNS IRIS，但确实出现系统性TB IRIS，表现为纵隔、肺门和腋窝淋巴结肿大恶化，为此患者接受了口服泼尼松治疗。

在初次发病约2个月后，该患者的精神状态得到了改善，警惕性和定向能力恢复，熟练使用完整的句子，并且能够遵循简单的命令。但仍存在认知功能障碍并为此无法独立生活。头颅MRI显示病灶进一步改善（图4）。

图4 发病2月后复查头颅MRI检查FLAIR序列影像

讨论

颅内占位性病变的鉴别诊断在免疫功能低下的患者中很大。随着HIV患者CD4细胞计数下降，可能的诊断逐步增加。随着ART的推出，美国HIV相关的弓形虫病住院率从1995年的10,583人下降到2001年的3,643人^[9]。

颅内占位诊断的金标准是活检，尽管具有围手术期发病率和死亡率的风险。CNS弓形体病的诊断通常可以不依赖于活检，而可基于CSF检测和对经验性治疗的反应，超过90%的患者在2周内有反应^[2-5]。

该患者最初因怀疑肿瘤转移而转诊，突出了对于任何不明原因神经功能缺陷患者进行HIV检测的重要性。事实上，疾病控制和预防中心目前建议对所有13-64岁的患者进行HIV筛查^[10]。

参考文献:

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[3] Panel on Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-infected Adults and Adolescents: Recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Available at: aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adult_oi.pdf. Accessed November 11, 2017.

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[8] Nahid P, Dorman SE, Alipanah N, et al. Official American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines: treatment of drug-susceptible tuberculosis. Clin Infect Dis 2016; 63:e147–e195.

[9] Jones JL, Roberts JM. Toxoplasmosis hospitalizations in the United States, 2008, and trends, 1993-2008. Clin Infect Dis 2012;54:e58–61.

[10] Branson BM, Handsfield HH, Lampe MA, et al. Revised recommendations for HIV testing of adults, adolescents, and pregnant women in health-care settings. MMWR Recomm Rep 2006;55:1–17; quiz CE11–14.

文献索引：James M. Hillis, Alex B. Ruan, Jacob E. Lazarus, Mary W. Montgomery and Aaron L. Berkowitz. Clinical Reasoning: A 48-year-old woman with confusion, personality change, and multiple enhancing brain lesions. Neurology May 8, 2018 90:e1724-e1729. 

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