引言

2024 ASCO GU（美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会）已于当地时间2024年01月25日至01月27日在旧金山召开。今年是ASCO GU 举办第20周年，会议聚焦泌尿肿瘤领域最具创新性的科学进展，已成为泌尿肿瘤领域一年一度的学术盛会。会议的TPS环节（Trials in Progress Poster Session）展示了正在进行的研究，对于了解本领域内目前正在进行的研究是一个很好的窗口。本次专栏特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院的王少刚教授及杨春光教授与我们一起分享，本次会议前列腺癌领域正在进行研究的相关内容，以飨读者！

本次会议TPS环节共有76项在研研究的海报入选，其中前列腺癌领域就有39项（51.3%），前列腺癌仍然是泌尿肿瘤领域最炙手可热的瘤种。其中晚期转移性前列腺癌共27项（mCRPC 15项，mHSPC/mHNPC 9项，泛瘤种或特殊病理类型 3项），局限性或局部晚期12项；III期研究6项，I期或II期研究31项¹。

一、 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）

mCRPC阶段因缺乏有效的治疗手段，仍是目前研究探索的重中之重，也是创新药物或新靶向联合方案探索的主要方向。

● 新药物/新靶点

放射性核素治疗：前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向药物⁶⁸Ga-PSMA-11和¹⁷⁷Lu-PSMA-617已被FDA批准用于mCRPC患者的诊断和治疗，但仍有约25%的mCRPC患者PSMA无表达或低表达，很难从现有PSMA靶向的放射性核素治疗中获益²。

胃泌素释放肽受体（GRPr）是一种跨膜G蛋白偶联受体，在包括前列腺癌在内的许多人类癌症中表达上调。一种有前景的诊疗组合：⁶⁴Cu-SAR-BBN（成像）和⁶⁷Cu-SAR-BBN（治疗），靶向GRPr，可能为PSMA低表达或无表达的患者提供新的成像和治疗选择2。COMBAT研究是一项多中心、开放标签、I/IIa期剂量递增和队列扩展研究，评估不符合¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗条件且⁶⁴Cu-SAR-BBN PET阳性的mCRPC患者中⁶⁴Cu-和67Cu-SAR-BBN的安全性，并确定⁶⁷Cu-SAR-BBN的最大耐受剂量（MTD）或最大可行剂量（MFD）和抗肿瘤疗效²。

另一项多中心、开放标签、非随机、I/IIa期剂量递增和队列扩展SECuRE研究，旨在评估既往接受过至少一种雄激素受体抑制剂且⁶⁴Cu-SAR-bisPSMA阳性PET的mCRPC患者中⁶⁴Cu-和⁶⁷Cu-SAR-bisPSMA的安全性和剂量学，确定⁶⁷Cu-SAR-bisPSMA的MTD或MFD和抗肿瘤疗效。⁶⁴Cu-SAR-bisPSMA（成像）和⁶⁷Cu-SAR-bisPSMA（治疗）具有PSMA双结合位点。有临床证据表明，⁶⁴Cu-SAR-bisPSMA的吸收量比单靶点PSMA药物⁶⁸Ga-PSMA-11高2-3倍³。

¹⁷⁷Lu-DOTA-rosopatamab（TLX591）是一种有潜力的靶向PSMA放射性免疫疗法，一项国际多中心、随机、开放标签、前瞻性III期ProstACT GLOBAL研究，计划纳入387名PSMA表达阳性、恩扎卢胺或阿比特龙经治、化疗经治或拒绝/不耐受的mCRPC患者，将患者按2：1的比例分为TLX591+SoC（最佳标准治疗）组和SoC组，主要终点是rPFS（影像学无进展生存期）⁴。

抗体-药物偶联物（ADC）：JEWEL-101是一项I期、开放标签、多中心研究，首次在人体中评估XB002单药和联合治疗方案。XB002是一种靶向于组织因子（TF）的ADC药物，由一种高亲和力抗TF人单克隆抗体偶联zovodotin组成。Zovodotin是一种基于aurista的有效载荷，不易脱靶、耐受性好。而TF是一种跨膜蛋白，作为VIIa因子受体并启动外源性凝血级联，在包括mCRPC在内的多种实体肿瘤类型中，其过表达与疾病进展和不良预后相关。这次大会介绍了mCRPC扩展队列的研究设计，纳入1-3次治疗后进展（至少1次新型内分泌治疗，化疗可选）的mCRPC，给予XB002单药治疗；主要结果是研究者评估的客观反应率。研究采用 Simon两阶段设计，最多有28名患者入组⁵。

双重作用雄激素受体抑制剂：ONCT-534是一种双重作用雄激素受体抑制剂（DAARI），前期数据显示出抗未突变AR和AR突变体的临床前活性，获得FDA快速通道认定。ONCT-534-101是一项I/II期多中心研究，旨在评估 ONCT-534 在至少一种雄激素受体通路抑制剂（ARSI）治疗后复发或难治性mCRPC（无神经内分泌分化或小细胞特征）患者中的安全性、耐受性、抗肿瘤活性和药代动力学。该研究将分为I期剂量递增和Ⅱ期剂量扩展。在这两个阶段，筛选期后，符合条件的mCRPC患者将接受指定剂量的ONCT-534每天口服2年或直到疾病进展，不再从治疗中获益或出现不可接受的毒性⁶。

靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体：Lorigerlimab是一种双特异性IgG4双亲和力再靶向抗体 (DART)，可结合PD-1和CTLA-4。II期LORIKEET研究将比较lorigerlimab联合多西他赛和强的松对比多西他赛和强的松在mCRPC患者中的疗效⁷。

靶向脂质合成：近年来研究显示，靶向脂质合成可能是一种克服mCRPC雄激素耐药的新治疗策略。TVB-2640是一种first in class的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，一项开放标签、单臂、I期剂量递增研究，纳入了候选接受恩扎卢胺（Enza）治疗的mCRPC患者，研究主要目的确定TVB-2640与Enza联合的MTD和推荐II期剂量（RP2D）⁸。

● 新联合

靶向PSMA的放射性核素治疗与酪氨酸激酶抑制剂：已有研究表明，在LNCaP肿瘤和放疗后局部复发的前列腺癌中，PSMA和VEGF表达有显著相关性，提示卡博替尼与¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合可能具有协同作用。CaboLu是一项研究者发起的、单臂、单中心、剂量递增和剂量扩展研究，主要目的确定MTD，推荐剂量和剂量扩展阶段的时间表，并评估卡博替尼联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617对mCRPC患者的疗效与安全性与耐受性⁹。

免疫检查点抑制剂（ICI）联合方案：虽然过去的一年，ICI在前列腺癌的3期研究接连受挫，但研究者对于mCRPC免疫联合治疗热情仍未熄灭。一项Ib/II的国际多中心研究KEYNOTE-365仍在进行，队列J探索帕博利珠单抗联合HIF-2抑制剂belzutifan治疗多西他赛经治的mCRPC患者疗效与安全性¹⁰，队列I则探索帕博利珠单抗联合卡铂+依托泊苷治疗转移性神经内分泌前列腺癌患者的疗效与安全性¹¹。一项研究者发起、多中心、开放标签、单臂研究II期CANOPY研究，探索纳武单抗联合卡博替尼对mCRPC患者的疗效和安全性¹²。另一项多中心、单臂Ⅱ期研究则探索帕博利珠单抗联合化疗（卡铂+卡巴他赛）对于侵袭变异型mCRPC（AVPC）患者的疗效与安全性，主要终点6个月rPFS¹³。

新型内分泌治疗联合DNA甲基转移酶抑制剂（DNMT抑制剂）：研究前数据表明DNMT活性升高可能与对AR靶向治疗的耐药性有关。地西他滨（Dec，一种DNMT抑制剂）可以延缓ARlow神经内分泌前列腺癌（NEPC）的发展，并增加小鼠前列腺癌模型中Enza的敏感性，而Cedazuridine（Ced）是胞苷脱氨酶的抑制剂，可降解Dec，提高其口服生物利用度。一项单中心、开放标签、非随机、剂量递增/递减Ib期研究，口服Dec/Ced与Enza用于Enza难治性mCRPC患者，评估安全性，确定MTD和RP2D¹⁴。

二、 转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）及转移性未接受过内分泌治疗的前列腺癌（mHNPC）

mHSPC/mHNPC阶段研究则更多关注于治疗方案的优化，如何增加疗效和降低不良反应是研究探索的热点。

● 增进疗效

两次打击序贯策略：一项有趣的IIa研究设计利用两次打击序贯治疗高风险mHSPC，以期克服耐药性。第一次打击予促黄体激素释放激素类似物（LHRHa）+新型内分泌治疗（12-18周）；第二次打击在停药3周开始，予LHRHa +多西他赛4个周期后进行活检和PSA检测，PSA<0.1ng且活检阴性者继续LHRHa治疗，PSA>0.1ng或活检阳性者在LHRHa治疗上加予多西他赛2个周期和替雷利珠单抗6个周期，主要终点：3年总生存（OS）率¹⁵。

联合转移灶导向治疗（MDT）：PERSIAN是一项前瞻性II期随机优效研究，纳入有异时性低转移性HSPC（＜5个非内脏转移性病变）患者，对比阿帕他胺+ADT联合立体定向放疗（SBRT）与阿帕他胺+ADT治疗，评估SBRT在接受全身治疗的选定患者中的益处。试验的主要终点是6个月生化缓解率（PSA<0.2 ng/ml）¹⁶。SBRT-AMICO是一项单臂II期试验，测试CD73抑制剂（AB680）、A2AR/A2BR抑制剂（AB928）和抗PD-1（AB122）联合转移灶导向SBRT治疗寡转移激素敏感性前列腺癌（omHSPC）。研究采用Simon两阶段Minimax设计，主要终点：6个月疾病进展改善；次要终点包括PSA反应、无ADT生存期、疼痛进展时间和安全性¹⁷。

● 降低不良反应，改善患者依从性

一项中国研究者发起的多中心、前瞻性IIT研究，探索瑞维鲁胺联合GnRH激动剂（注射用戈舍瑞林微球）时，提前1天或1小时给药能否充分抑制GnRH激动剂点火效应。研究拟纳入60例新诊断的mHSPC患者，评估点火效应（PSA、睾酮、临床症状）的发生率¹⁸。

两项III期研究计划探索间断ADT治疗的有效性。EORTC GUCG 2238研究是一项学术主导、开放标签、多中心、务实、随机的III期研究，主要目标是探索间歇性最大雄激素阻断（iMAB）应用于在连续治疗（cMAB）6-12个月时PSA值达到0.2 ng/mL或以下的mHNPC患者，是否与持续cMAB相当¹⁹。LIBERTAS是一项前瞻性、国际多中心、开放标签、随机研究，计划纳入333例mHSPC患者，予以阿帕他胺+ADT治疗6个月后达到PSA<0.2 ng/mL分为持续治疗组和间歇治疗组，主要终点：18个月时rPFS以及潮热发生率和严重程度²⁰。

三、 局限性或局晚期前列腺癌

局限性或局晚期前列腺癌阶段的正在开展的研究集中于影像学的检测效能、新辅助治疗等方面。

● 影像学评估

SABRE是一项II期、单臂、非随机、开放标签的研究，拟纳入50例PSA复发，但经批准的PSMA PET检查阴性或不明确的患者，评估64Cu-SAR-BBN的检出效能。另一项多中心、前瞻性、随机IIIb期研究则旨在比较18F-flofolastat PET/CT与常规影像学对高危前列腺癌患者的分期及随后对医疗管理的改变²¹。

Daro-PET是一项单臂2期研究，旨在评估达罗他胺短疗程作为PSMA表达增强剂在因高风险局限性前列腺癌而计划行根治性前列腺切除术的男性中的疗效。PSMA PET/CT扫描将在达罗他胺给药之前（PSMA-PET 1）和给药7天之后（PSMA-PET 2）进行，主要终点是从PSMA-PET 1到PSMA-PET 2的SUVmax增加20%或更高的患者比例²²。

● 新辅助治疗

高危局限性前列腺癌的新辅助治疗仍是研究的热点。更多的联合方案在新辅助治疗阶段开始尝试：

联合放射性核素和ICI：NEPI是一项I/II期研究，研究将先进行安全导入阶段，在没有严重毒性信号的情况下，共有46名患者将按1:1的比例随机分配ADT+Ipilimumab + LuPSMA组和ADT + LuPSMA组。LuPSMA（177Lu-PSMA-617 2个周期，7.4 GBq），Ipilimumab（4个周期）治疗，随后进行根治性手术治疗；研究的共同主要终点是新辅助治疗后根治性前列腺切除术的可行性和完全的病理反应²³。

联合PARPi：NePtune是一项多中心2期单臂研究，计划纳入30例伴有胚系或体细胞BRCA1/2突变的伴不良因素中危或高危局限性前列腺癌患者。予奥拉帕利联合LHRHa治疗6个月后行RP，主要终点是病理完全缓解(pCR)或最小残留病灶（MRD）²⁴。

化疗：SWOG S2210是一项单臂、开放标签研究，予为期12周的新辅助卡铂（4个周期），随后进行根治性前列腺切除术。研究采用两阶段设计，主要终点pCR²⁵。

专家点评

诚如今年的会议主题所示“20 Years of Advancing Science and Transforming Patient Care”，泌尿肿瘤领域的研究一直致力于推动科学进步和改变患者诊疗护理的进展。纵观本次大会展示的前列腺癌领域正在进行的研究，前列腺癌研究探索的围绕两个方向展开：创新靶点和药物的发现和现有治疗手段的组合优化。

在mCRPC阶段，我们仍然缺乏有效的治疗手段，需要不断的寻找新的有效靶点和药物，基础转化研究的快速发展，让更多的靶点和药物进入了临床研发阶段，期待这些新的药物能够带给mCRPC患者更多改善。而在mHSPC阶段，如何更好的应用现有的有效治疗手段，以患者为中心的治疗优化策略是全球研究者和临床医生共同关心的议题。

本次会议中也展示了我们本中心牵头开展的多中心、前瞻性IIT研究：瑞维鲁胺抑制GnRH激动剂（戈舍瑞林微球）治疗初诊转移性前列腺癌时点火效应的临床研究。研究立足于临床实践，来源于从患者便利性出发的思考和日常临床工作的观察。因为本研究主要观察GnRH激动剂点火效应（PSA、睾酮、临床症状），所以选择GnRH激动剂时除了要疗效可靠外还需要重点考虑药物释放和血药浓度的稳定性。戈舍瑞林微球作为我国自主研发的戈舍瑞林微球制剂可以缓慢释放，维持相对稳定的系统暴露量，3期研究提示疗效可靠，且注射部位疼痛发生率低，可能有益于提高患者治疗依从性。同时，我们很高兴的看到随着国内药企不断突破和探索，国产原研药物不断涌现，使前列腺癌患者有更多的选择。

1. https://conferences.asco.org/gu/abstracts-posters

2. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS247)

3. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS246)

4. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS256)

5. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS237)

6. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS241)

7. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS242)

8. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS248)

9. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS251)

10. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS250)

11. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS249)

12. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS239)

13. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS238)

14. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS252)

15. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS245)

16. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS235)

17. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS240)

18. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS233)

19. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS232)

20. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS236)

21. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS336)

22. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS348)

23. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS352)

24. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS353)

25. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr TPS354)

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