编者按

全球最顶级临床肿瘤学术会议之一、泌尿系统肿瘤领域的学术盛会——美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO GU）已于美国当地时间2024年1月25-27日在美国加利福尼亚州旧金山举行。会议发布了肾细胞癌（RCC）领域的多项国际前沿科研成果，展示了领域最具创新性的科学进展，并探讨泌尿系统肿瘤未来的治疗方向。

由南京大学附属鼓楼医院郭宏骞教授团队发起的“替雷利珠单抗联合阿昔替尼用于局部进展期非转移性肾透明细胞癌新辅助治疗的一项Ⅱ期临床研究^[1]”入选2024 ASCO GU的壁报展示环节。为了深入理解这项研究及了解其可能对临床治疗决策带来的影响，我们特邀鼓楼医院泌尿外科肾肿瘤中心专家团队对这项研究进行深入解读。

研究背景

肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma， ccRCC）是最常见、恶性程度较高的肾癌病理类型，早期通常无明显症状，约30%的患者在初诊时被诊断为局部进展期肾癌或者晚期肾癌^[2]。EAU 2023版肾癌诊疗指南推荐根治性肾切除术或肾部分切除术是目前局部进展期ccRCC的标准治疗^[3]，虽然肾切除术后的生存期较长，但20-40%的患者会在术后发生转移^[4]。与安慰剂相比，辅助免疫治疗可以改善ccRCC患者的预后，提示免疫治疗在围手术期的潜在价值^[5]。虽然新辅助治疗目前尚未被批准用于ccRCC，但有几种药物新辅助疗法已被证实可在手术前将肿瘤缩小/降期并且安全可行，包括舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼和阿昔替尼等TKls和纳武利尤单抗免疫治疗^[6-7]。目前仅转移性肾癌有靶向联合免疫治疗方案，仍缺乏新辅助靶免联合治疗的数据。基于此，本研究对ccRCC患者中替雷利珠单抗联合阿昔替尼在新辅助治疗中的联合应用进行了评估。

研究设计

本研究为一项单中心、开放标签、单臂的II 期临床研究，招募20例局部进展期肾透明细胞癌患者，接受手术前新辅助替雷利珠单抗联合阿昔替尼，并观察疗效及安全性。主要终点为手术前的客观缓解率（ORR），次要终点为无病生存期（DFS）、总生存期（OS）、安全性等。

研究结果

●  患者基线：

截至2023年9月，共纳入13例符合条件的患者，其中11例已完成新辅助治疗，中位年龄60岁，其中9例按计划接受了手术。临床分期≥cT3期占比91%（10/11），患者基线中位肿瘤直径为10.1（5.8-12.6）cm（Table 1）。

●  疗效结果：

新辅助治疗4个周期后，中位原发肿瘤缩小26.2%，在可评估疗效的人群中，研究者评估的ORR为50%（5/10），其中1例（10%）患者达到完全缓解（CR），4例（40%）患者实现部分缓解（PR），另有4例患者（40%）病情稳定，手术前1例患者出现疾病进展（Figure 2）。中位随访时间为15个月，无患者出行疾病复发（Figure 3）。

●  安全性结果：

最常见的不良反应为血液学毒性、甲状腺功能减退、恶心、呕吐、食欲下降、乏力、腹泻和ALT/AST升高。未发现4/5级治疗相关不良事件。术中无直接并发症，术后无药物相关手术并发症。

研究结论

替雷利珠单抗联合阿昔替尼新辅助治疗局部进展期肾透明细胞癌患者具有显著的临床疗效和可控的安全性。

专家解析

纪长威教授：局部进展期肾癌患者由于肿瘤体积巨大或癌栓位置过高，或因手术风险较大等原因不适合首选手术治疗，而需要在手术前进行新辅助治疗使肿瘤、癌栓缩小，从而降低手术风险，延长患者生存时间。本临床研究评估了替雷利珠单抗联合阿昔替尼新辅助治疗的效果，结果显示中位原发肿瘤缩小26.2%，ORR为50%，提示新辅助治疗对局部进展期肾癌患者的显著疗效，当然，我们也将继续探索其远期生存获益情况，期待这一方案能为局部进展期肾癌患者远期OS带来改善。

刘光香教授：孤立肾或双肾肿瘤的患者，如何治疗是临床上的巨大难题。如果切除不完整，一旦肿瘤进展转移，患者仍需要进行大量后续的治疗；而将肾脏完全切除，患者将面对终身透析治疗，严重降低生活质量。故实际临床中，不但要根据肿瘤因素进行考量，手术预期和术后并发症的接受程度也是决定手术方式的重要因素。通过本研究结果，未来对于复杂肾肿瘤以及具有强烈保肾指征（孤立肾或双肾肿瘤）的患者，新辅助治疗或能改变手术方式，给患者带来更大的生存获益。

张顺教授：肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，与其他泌尿系统恶性肿瘤比较，肾癌的治疗手段相对单一，很长一段时间以来，传统化疗、放疗疗效不佳。自小分子TKI开启靶向治疗时代以来，随着索拉非尼、阿昔替尼、培唑帕尼等药物的相继问世，晚期肾癌治疗手段逐渐多样化，在局部进展期肾癌的新辅助治疗中，靶向治疗可有效使肿瘤降期，帮助保肾以及手术正常开展。而在PD-1出现以后，新辅助治疗方案再度得到革新。因此今后治疗格局可能是术前靶免疫治疗联合。但未来仍需要开展大型随机对照新辅助研究以明确靶免疫治疗在新辅助治疗中的安全性及疗效。

专家点评

郭宏骞教授：晚期肾癌治疗选择越来越多，肾癌系统性治疗进入到“黄金时期”，但新辅助治疗在医学界仍有争议。基于多项临床研究证据及本中心开展的临床研究初步结果，临床实践中新辅助治疗的作用有三，作用一：使不可切除肿瘤转变为可切除；作用二：使根治性切除术（RN）转变为部分肾切除术（PN）；作用三：降低瘤栓水平，促进瘤栓切除。3个“关键”，关键一：术前临床获益是开展新辅助治疗的关键；关键二：把握停药时机是控制手术相关并发症的关键；关键三：选择合适病人是保证新辅助成功的关键。在应用新辅助治疗时，临床医生需要每个月复查肿瘤大小变化，把握好手术时机和停药时机，尽量为患者创造手术机会。本项肾癌靶免新辅助治疗的初步临床结果也希望能为肾癌的新辅助治疗提供新的思考。

科室介绍

鼓楼医院泌尿外科创建于1954年，是国内最早成立的泌尿外科之一。国内第一例前列腺癌根治术就是由科室创始人周志耀教授完成的。近年来，科室在郭宏骞教授的带领下，以泌尿系统肿瘤为诊疗核心，依托于达芬奇机器人平台，着重发展“精准、微创”外科。目前郭宏骞教授领衔的机器人外科团队拥有一批经验丰富的机器人外科医生，其中机器人主刀医生16名，助手20名，长期开展机器人辅助的前列腺癌根治术、肾肿瘤剜除术及膀胱癌根治术等泌尿肿瘤常规手术。团队注重器官保留及功能恢复方面的外科技术创新，在国内率先开展了后入路机器人辅助前列腺癌根治术、机器人辅助肾肿瘤剜除术、机器人辅助全腔镜下原位新膀胱术等创新术式。另外，团队还攻克了诸多泌尿外科难题，开展了多项复杂的泌尿外科手术，包括机器人辅助全腔镜下亲体肾移植术、机器人辅助肾癌根治+腔静脉癌栓取出术以及各种复杂肾肿瘤的保肾手术等。

参考文献：

[1] 2024 ASCO GU Abstract 420

[2] Cancer, 2008, 113(1): 78-83.

[3] 2023 EAU Guidelines.

[4] Front.Oncol. 7, 107 (2017).

[5] N. Engl. J. Med. 385, 683–694 (2021).

[6] Ther. Adv. Urol. 8, 130–141 (2016).

[7] Eur. Urol.Oncol. 5, 113–117 (2022).

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