医脉通导读
传统观点认为肺部真菌感染好发于存在明确免疫抑制因素的人群，然而近年来该病在免疫功能正常宿主中的检出率不断上升。这一变化与气候变化改变真菌分布、病毒感染后综合征以及重症监护技术进展等多种因素相关。本文深入探讨了免疫正常宿主肺部真菌感染的流行病学、临床表现及诊断策略。让我们一睹为快！
➤流行病学
曲霉菌属是侵袭性霉菌病（IMD）最常见的病原体。曲霉菌属孢子的暴露普遍存在，但持续定植和侵袭性疾病的发生罕见。侵袭性肺曲霉病（IPA）主要发生在免疫功能低下或危重患者中，而慢性肺曲霉病（CPA）则多见于有肺结构性疾病的患者，如既往肺结核或恶性肿瘤。变应性支气管肺曲霉病（ABPA）通常见于哮喘或囊性纤维化患者，其特征是曲霉菌属定植后引发的过度免疫反应，可能导致气道损伤。目前免疫正常人群中IPA的发病率不断上升，主要驱动因素是新兴的重症监护相关危险因素，包括延长机械通气、病毒感染导致的严重呼吸衰竭、危重病诱导的免疫失调。流感和新冠病毒感染相关肺曲霉病目前已被公认为病毒性肺炎的真菌并发症。严重病毒感染会破坏上皮屏障、失调天然免疫、损伤中性粒细胞和淋巴细胞功能，这些因素共同削弱宿主抵抗力，导致曲霉感染清除受阻、控制不佳。免疫正常患者IPA的临床表现范围很大，可无症状或表现为非特异性症状，也可出现咳嗽、对广谱抗生素无反应的发热，较少出现咯血。高分辨率胸部CT对评估IPA有较大价值，最常见的影像学表现是小叶中心结节簇集和/或支气管周围实变，这些表现均无足够的诊断灵敏度和特异度。光晕征是中性粒细胞减少患者IPA的特征性表现，在免疫正常人群中很少见。曲霉气管支气管炎曾被认为仅发生于免疫功能低下宿主，目前在重症病毒肺炎后的ICU患者中越来越多见。CPA主要累及合并结构性肺病的免疫正常老年人群，常见易感因素包括慢阻肺导致的肺泡破坏、结核或非结核分枝杆菌感染后的空洞性肺病、恶性肿瘤或既往手术。ABPA的特征是曲霉致敏，通常发生于免疫系统完整但真菌孢子清除受损的患者，如控制不佳的囊性纤维化或哮喘患者。临床表现通常类似哮喘急性发作，症状缺乏特异性，未经治疗可导致进展性气道损伤，表现为支气管扩张和肺动脉高压。高分辨率胸部CT通常可见“手套指样”阴影、中央支气管扩张、树芽征，中央支气管内高密度黏液栓对ABPA具有高度特异性。非侵入性检测如血清半乳甘露聚糖（GM）、曲霉菌PCR和（1-3）-β-D-葡聚糖可用于评估疑似IMD，但其性能特征一般，在免疫正常患者或接受抗真菌治疗的患者中敏感性显著降低。在临床高度怀疑IPA的情况下，可考虑支气管肺泡灌洗液（BAL）样本分析以提高诊断率。组织活检仍是IPA诊断的金标准，组织病理检查可见病变肺组织存在薄的有隔菌丝伴侵袭征象，真菌培养可确认曲霉菌属鉴定，但灵敏度受抗真菌治疗和取样质量影响。CPA的诊断除风险因素和影像学特征外，还需要微生物学鉴定或曲霉菌属免疫反应的证据。曲霉菌特异性IgG是关键诊断指标，在超过90%的CPA病例中呈阳性。ABPA的诊断需要结合临床、免疫学和影像学特征，患者通常存在哮喘或囊性纤维化等基础疾病史。对烟曲霉（最常见病原体）的致敏，可通过血清烟曲霉特异性IgE阳性来证实。
毛霉菌目是土壤和腐烂有机物中普遍存在的腐生菌。人类感染虽然罕见，但主要通过吸入孢子发生，并呈季节性趋势。虽然毛霉菌病主要影响严重免疫功能低下的宿主，但某些没有明显免疫抑制的个体也易感，包括未控制的糖尿病患者或病毒感染后患者。肺毛霉菌病可表现为双侧弥漫分布超过10个结节，或“反晕征”，较少出现支气管周围实变或支气管壁增厚。目前尚无毛霉菌病的抗原检测方法，且GM和（1-3）-β-D-葡聚糖均不存在于这些真菌的细胞壁中。因此，肺毛霉菌病的诊断主要依赖于侵入性操作，如BAL或组织活检。明确诊断肺毛霉菌病需要组织病理看到特征性无隔菌丝或无菌部位培养阳性。
尖端赛多孢子菌偶尔可感染免疫正常个体，最常见于自然灾害后或与溺水事件相关。临床表现无特异性，类似吸入性肺炎。尖端赛多孢子菌感染的诊断主要依赖于真菌培养或组织病理学检查。BAL优于痰培养，以尽量减少真菌定植的检测。MALDI-TOF MS提高了菌种鉴定的可靠性。
人类感染此病主要通过吸入被污染土壤中的孢子。气候变化推动这些病原体的分布范围不断扩大，检出率持续上升。免疫正常宿主中，大多数感染无症状或症状轻微，很少引起医疗关注。有症状的急性感染可表现为流感样疾病，特征为发热、胸痛和咳嗽，可能类似于社区获得性肺炎，在某些情况下可自限。慢性肺部感染通常表现为持续6到8周的全身或呼吸道症状。血清学检测是主要手段，抗原和抗体联合检测可提高诊断灵敏度；培养是诊断金标准，但其生长缓慢，需要在具备生物安全防护的实验室开展。
原发性隐球菌感染主要由于吸入环境中的孢子；新型隐球菌复合体则具有全球分布性，是一种机会性病原体，主要在免疫功能低下宿主中引起疾病。免疫正常个体感染新型隐球菌通常症状轻微，绝大多数情况下可自发清除感染，感染后影像学可表现为肺结节或肿块样病变，症状和影像学均缺乏特异性，常被误诊为结核或恶性肿瘤。诊断可通过隐球菌抗原血清学检测证实，若血清抗原滴度较高，即使无神经系统症状也需要评估中枢神经系统受累。
在免疫正常宿主中，肺部真菌感染日益增多，其流行病学变化受到多种新兴因素的驱动。然而，由于临床表现非特异性及现有非侵入性检测在此类多样化患者群体中性能有限，免疫正常宿主肺部真菌感染的明确诊断仍然极具挑战性。参考文献：
1.Lieu A, Mah J, et al. Pulmonary Fungal Infections in the Immunocompetent Host.CHEST, 2026; 169, 1506-1523.
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