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中国医师协会呼吸医师分会2019年会暨第十八届中国呼吸医师论坛于2019年6月27日至30日在福建省福州海峡国际会展中心召开。中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科主任徐作军教授对特发性肺纤维化诊治指南的变迁做了详尽的总结。

2000年以前，特发性肺纤维化（IPF）被认为是一种慢性炎症。《2000年IPF诊断和治疗专家共识（第一版）》的问世，对IPF的诊断或治疗都具有里程碑式的意义。近20年来，随着对IPF研究的不断深入，IPF诊治指南都发生了哪些变化呢？      

IPF的诊断变迁

IPF是病理和HRCT表现为普通型间质性肺炎（UIP）的一种特殊的、原因不明的、慢性致纤维化性间质性肺炎，以老年男性患者多见，治愈性比较差。

近20年来发表的关于特发性间质性肺炎的指南或专家共识大约有10部，关于特发性肺纤维的有3部，徐作军教授介绍其中的诊断标准。

 1.《2000年IPF诊断和治疗专家共识（第一版）》诊断

2000年的专家共识根据有无外科肺活检将诊断分为两种情况。从两种情况的诊断标准可以看出当时对IPF的诊断主要依靠病理。诊断IPF主要依赖病理真的准确吗？ 

表1 《2000年IPF诊断和治疗专家共识（第一版）》诊断标准

（1）多学科联合诊断

2004年发表在Am J Respir Crit Care Med上的一项研究表明，单纯地依靠放射科、呼吸科或病理学的诊断准确率均没有三者联合诊断准确率高。此外，本研究推荐当患者的临床症状和HRCT均诊断是IPF时，可不进行肺活检术便可确诊。 

  图1  试验设计

 （2）影像学诊断

2005年刊于AmJ Respir Crit Care Med的一项研究，通过HRCT观察UIP患者和非UIP患者之间的影像学有无差异，结果表明UIP患者与非UIP患者的肺组织蜂窝、毛玻璃、牵拉性支气管扩张之间的差异，均有显著的统计学意义（p＜0.001）。研究显示，蜂窝是UIP患者IPF的主要表现特征。

2010年Respiration杂志发表的一项试验将蜂窝作为研究标准，借助HRCT观察蜂窝改变诊断患者是否患有IPF，并与病理学诊断的结果进行比较。两种诊断方法患者的生存曲线之间差异不显著，本试验表明病理与HRCT的诊断结果一致。

 2.《2011年IPF诊断和治疗专家共识（第二版）》诊断

2000年第一版专家共识中IPF的诊断主要依靠病理学，基于2000年至2010年的循证研究，2011年第二版专家共识中影像学的重要性比病理学要高。按照影像学的标准2011年共识将IPF的诊断分为是典型的UIP、可能的UIP、不符合的UIP三类。对于可能的UIP或不符合的UIP患者，需要做有创的或相应的病理检查。同时，2011年专家共识按照病理学的标准，将IPF分为典型的UIP、很可能的UIP、可能的UIP及不能分类的纤维化四类。如果影像学诊断是典型的UIP，同时没有相关的病因，便可确诊为IPF。即使病理学诊断是典型的UIP患者，仍需要多学科讨论，最终确诊是否为IPF。对于影像学诊断是不典型的UIP患者，患者需要做肺活检。

诊断标准如下： 

表2 《2011年IPF诊断和治疗专家共识（第二版）》诊断标准

图2  不同类型UIP影像

 UIP病理诊断特征：

①明显纤维化/结构破坏，伴或不伴有胸膜下/间隔周围蜂窝样改变。

②肺实质呈现斑片状纤维化。

③出现成纤维母细胞灶。

④缺乏不支持UIP诊断的特征。 

图3  UIP病理诊断

3.《2018年IPF诊断指南（第四版）》诊断

2018年的诊断标准将影像学和病理学均分为四个等级，分别是典型的UIP、可能的UIP、不确定的UIP、其它诊断。典型的UIP和2011年的表现指征是一致的。可能的UIP指征有些微的变化，将网格和牵拉性的支气管扩张定义为典型的表现。不确定型根据临床实际需要分为两小类。其中，最有意义的变化是确定早期UIP型，如果患者有细网状影，甚至伴有少量的毛玻璃，没有蜂窝和牵拉性支气管扩张，没有不符合UIP的典型特征，可以诊断是早期的UIP。在此之前根据这些症状无法下诊断，只能确定不是典型的UIP。不确定UIP的另一种类型是真正不能诊断的情况。如果是老年女性且无其它症状的患者，应小心诊断。

 表3 《2018年IPF诊断指南（第四版）》诊断标准

图4  UIP型

图5  可能UIP

图6  不确定型（早期UIP） 

图7  不确定型（真不确定型）

IPF的治疗变迁

近20年来，对IPF的诊断经历了由依赖病理学到重视影像学的转变，使正确诊断率不断提高。与此同时，治疗的药物又有哪些相应的突破呢？徐教授同样做出了深入浅出的总结。

 1. 治疗药物效果不显著

1991年还未认识到IPF是UIP的病理表现，认为IPF是一种慢性炎症。1991年Am ReV Respir Dis杂志一项研究表明，使用糖皮质激素＋免疫抑制剂比单用糖皮质激素更能增加患者的生存时间。因此，2000年指南推荐治疗方案为小剂量的糖皮质激素＋免疫制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤）。但根据2000年的指南推荐使用相应的药物治疗，效果不佳。随着对疾病的认识逐渐加深，治疗方案也发生变化。2005年对在N Engl J Med发表的一项研究，相对于糖皮质激素＋硫唑嘌呤组，使用糖皮质激素＋硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸的三联疗法能更好的改善肺功能和肺的弥散。2006年日本的学者使用抗凝剂治疗IPF， II 、III临床试验表明不同剂量组间有差异，但大剂量组相对于安慰剂组差异不显著。2011年的指南推荐IPF治疗方案为长期氧疗和肺移植。根据2011年之前的循证研究，支持弱推荐糖皮质激素＋N-乙酰半胱氨酸+硫唑嘌呤（三联疗法）、单用N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物、吡非尼酮。

表4  2011年IPF指南-基于循证医学的治疗推荐

2011年N Engl J Med发表的一项研究对三联疗法、单用N-乙酰半胱氨酸与安慰剂进行了对比。三联疗法因副作用较多而中止。试验结束时，N-乙酰半胱氨酸与安慰剂组之间效果差异不显著。

 2. 药物治疗的突破

2014年N Engl J Med发表了一项关于吡非尼酮治疗IPF的Ⅲ期临床试验。试验持续52周，试验结果显示，与安慰剂组对比，吡非尼酮治疗组平均FVC下降更少，235ml VS 428ml，（p＜0.001）。6MWT距离下降50m及更多或死亡的患者比例显著低于安慰剂组（p=0.04）。与安慰剂组相比吡非尼酮治疗组减少疾病进展风险和死亡43%（p＜0.001）。同时，新药尼达尼布II、III期临床试验研究对IPF有明显的治疗作用。 3.《2015年IPF治疗专家共识》

2014年随着吡非尼酮与尼达尼布临床试验中取得的疗效，IPF的治疗也迎来新的突破。促使《2015年IPF治疗专家共识》的达成。2015年IPF国际指南推荐：

（1） 推荐应用：氧疗

（2）建议应用（在一定条件下）：吡非尼酮、尼达尼布

（3）建议不用（在一定条件下）

①磷酸二酯酶抑制剂——西地那非

②双重内皮素受体拮抗剂——波生坦和马西替坦

③N-乙酰半胱氨酸

（4）强烈不建议应用

①抗凝药物：华法林

②伊马替尼

③强的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗

④选择性内皮素受体A拮抗剂——安贝生坦 

小结

近二十年来，随着对IPF认识的深入，其诊断标准和治疗方案经历了不断演变的过程。具有代表性的是《2000年IPF诊断和治疗专家共识》、《2011年IPF诊断和治疗专家共识》、《2015年IPF治疗专家共识》、《2018年IPF诊断指南（第四版）》。目前主要的诊断要求MDD，主要依靠HRCT，必要时辅助病理。有效的治疗药物为吡非尼酮、尼达尼布。

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