作者：陕西省人民医院骨科     岳浩

肌腱是连接骨骼肌与骨骼的致密结缔组织，核心功能是承担力学载荷传递。肌腱与骨的连接部位称为“腱-骨界面”，是由肌腱区、未矿化纤维软骨区、矿化纤维软骨区、骨组织区构成的四层梯度过渡结构，既是力学传导的枢纽，也是组织整合的关键部位。该界面最核心的生物学特征是不同区域存在显著的细胞表型差异，其调控机制涉及细胞内分子信号、细胞外微环境因子、免疫调控网络及神经血管耦合作用等多个层面。

由于肌腱自身血供匮乏、代谢活性较低，腱-骨界面损伤是临床常见的运动系统损伤类型。常规修复方案术后易出现愈合不良、再撕裂等并发症，多数情况下需重建腱-骨界面止点以恢复功能。但目前临床常用的修复材料存在明显局限：例如，传统不可吸收金属材料易引发应力屏蔽、术后影像学检查存在金属伪影干扰；可吸收高分子聚合物则普遍存在生物活性不足、降解过程产酸易引发局部炎症反应等缺陷。因此，如何高效促进腱-骨界面愈合是运动医学与修复重建领域的核心难题，研发具有针对性的高性能组织工程修复材料具有重要的临床转化价值。

现有研究表明镁元素和镁材料兼具良好生物活性与骨传导性，已在骨科领域展现应用潜力。初步临床前及临床研究结果显示，镁基材料不仅满足临床使用安全标准，整体治疗效果也优于现有同类材料，尤其在调控干细胞生物学行为、促进腱-骨界面愈合方面展现出良好潜力，成为该领域的研究热点。本文就镁元素及镁材料在腱-骨界面愈合中的作用与机制进行综述，为基础研究与临床转化提供参考。

镁元素及镁材料简介

镁是脊椎动物体内第四大必需元素，镁离子也是细胞内含量最丰富的二价阳离子。50%～60%的镁储存于骨骼系统，是骨代谢与组织再生的必需元素。医用镁材料分为非合金与合金材料两类，其核心优势为可完全降解、降解产物安全、弹性模量与骨组织匹配，可显著降低应力屏蔽风险，优于传统金属与聚合物材料。镁材料降解释放的镁离子可直接参与细胞信号调控、基质合成与免疫调节，为腱-骨界面愈合提供有利微环境，是腱-骨界面修复领域的理想候选材料。

镁元素在腱-骨界面愈合中的作用与机制

腱-骨界面愈合涉及干细胞增殖分化、成骨相关基因及生长因子表达、关键信号通路激活的复杂生理过程。镁作为骨生长必需元素，对肌腱与骨的生长代谢具有重要调控作用，其促腱-骨界面愈合机制主要涉及以下方面。

对干细胞的调控作用      MSCs与肌腱干细胞是腱-骨界面愈合的核心细胞。镁元素对干细胞增殖、分化及功能具有显著调控作用。Chen等在兔软骨缺损模型中植入含镁元素的支架，发现镁离子可促进MSCs募集，加速其成骨与软骨分化，术后6、12周可显著促进软骨下骨成骨及软骨修复。还有研究发现，镁离子可刺激骨膜神经末梢上调降钙素基因相关肽（CGRP）表达，进而促进骨形成。镁离子作为生物活性元素，可增强成骨细胞附着与分化，加速血管化与矿化进程，促进骨再生，同时可直接促进软骨细胞增殖，或通过抑制炎症因子产生及利用整合素间接促进人滑膜MSCs软骨形成。Chathoth等在体外骨关节炎（OA）模型中发现，镁合金降解产物可减少IL-6、IL-8等炎症因子释放，显著上调Ⅱ型胶原α1链（COL2A1）、SRY盒转录因子9（Sox9）、聚集蛋白聚糖（ACAN）等软骨标志物以及COL1A1、Runt相关转录因子2（Runx2）、ALP、骨钙素等成骨标志物表达，即使在炎症条件下仍能恢复干细胞分化能力，提示镁合金微粒具有治疗OA及支持骨软骨修复的潜力。此外，镁可通过整合素α3、β1增强滑膜MSCs与骨软骨缺损的附着，增加软骨基质合成，加速软骨再生；还可通过瞬时受体电位阳离子通道M亚家族成员7（TRPM7）通道蛋白进入大鼠BMSCs，上调缺氧诱导因子1α（HIF-1α）并刺激Sox9分泌，促进软骨基质合成。干细胞在腱-骨界面损伤治疗中具有较大临床转化前景，尤其针对交叉韧带损伤，已有大量临床前研究验证镁通过调控MSCs促进腱-骨界面愈合。但镁对肌腱干细胞的影响相关研究仍匮乏，未来还需更多临床前研究来验证其可行性。

对腱-骨界面愈合标志物的调控作用     镁离子可通过调控多种腱-骨界面愈合标志物表达促进愈合。一方面，镁离子激活p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，促进人BMSCs成骨分化，表现为ALP水平升高、钙结节形成增多，成骨相关信号分子BMP、Ⅰ型胶原、骨特异性转录因子、Runx2的基因与蛋白表达增加；TAK1-MKK3/6-p38MAPK信号通路可使Runx2磷酸化，促进其与共激活因子cAMP反应元件结合蛋白（CREB）结合，进而上调骨特异性转录因子、ALP、骨钙素、Ⅰ型胶原、Msx1等成骨细胞相关标志物的表达。另有研究表明，镁离子可促进小鼠MSCs成骨分化，增加p38磷酸化水平，上调p38下游基因Hsp27、Atf4、Ddit3和Mef2c等成骨相关基因的表达。另一方面，镁离子通过激活Notch信号通路，上调下游基因分裂相关hairy增强子因子1（Hes1）、Hes5及血管生成相关基因HIF-1α、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达，促进大鼠BMSCs成血管分化，同时增强细胞迁移能力与趋化性。

对腱-骨界面愈合相关信号通路的调控作用      镁离子通过调控多条关键信号通路参与腱-骨界面愈合。①Notch信号通路：镁离子可激活Notch1信号通路，上调Hes1、Hes5以及HIF-1α、eNOS等基因的表达，从而促进BMSCs的血管生成和分化；此外，还能增强BMSCs的迁移能力和趋化性，促进其增殖并诱导向成骨细胞分化。②TRPM7相关通路：TRPM7是允许钙离子和镁离子通过的阳离子通道，而抑制TRPM7蛋白表达会抑制MSCs增殖与迁移，同时促进其成骨分化；镁离子在骨骼修复早期可促进TRPM7表达，增加单核/巨噬细胞系中镁离子流入，引发TRPM7激酶片段核内积累，促进组蛋白H3第10位丝氨酸磷酸化，形成有利于骨形成的免疫微环境，但后期持续高浓度镁离子会过度激活巨噬细胞NF-κB信号通路，增加破骨样细胞数量，延缓骨骼成熟；正由于其在腱-骨界面愈合方面具有重要作用，TRPM7基因如果缺陷可能导致内皮功能受损、血管收缩加剧、血管平滑肌细胞表型改变，引发炎症与纤维化。③降钙素基因相关肽-α（CGRP）相关通路：CGRP是一种半衰期较短的促骨神经递质，在骨折早期表达水平降低，因此激活其介导的信号通路对促进腱-骨界面愈合至关重要。有研究发现细胞外镁离子浓度升高可通过镁转运蛋白1发挥作用，进而促进TRPM7亚家族中的离子通道介导的镁离子进入细胞内，使CGRP水平升高，CGRP能够激活依赖于CALCRL和RAMP1的信号通路，进而促使CREB1和SP7被活化，从而促进干细胞成骨分化。其他研究同样发现CGRP通过PKA/CREB/JUNB通路促进BMSCs成骨分化。④磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路：镁离子可通过PI3K/Akt/糖原合成酶激酶3β/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路，促进BMSCs增殖及成骨细胞活性；还可激活PI3K/Akt信号通路，促进BMSCs增殖、迁移及成骨分化。⑤Wnt信号通路：镁离子增加可激活典型Wnt信号通路，使活性β-catenin蛋白表达显著增加，促进其核内易位与转录激活，上调下游靶基因淋巴增强子结合因子1和Wnt信号通路抑制剂1表达，诱导BMSCs向成骨方向分化。⑥MAPK/细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路：镁离子通过镁转运蛋白1流入细胞后激活MAPK/ERK通路，富含镁微环境可显著增强BMSCs的增殖、迁移及成骨分化能力，且对血管生成具有明显促进作用。镁离子还可通过激活p38MAPK信号通路促进人BMSCs成骨分化。

对炎症反应的调节作用      炎症反应在腱-骨界面愈合中起双重作用，适度炎症可启动修复过程，但过度炎症会阻碍愈合。研究表明，低镁膳食摄入与OA相关，缺乏镁元素的动物体内IL-1β、TNF-α等促炎因子水平升高，参与OA病理生理过程；镁元素缺乏可诱导炎症反应级联激活，在炎症状态下会激活Toll样受体（TLR）和Nod样受体（NLR），由TLR和NLR引发的炎症反应中，IL-6和TNF-α等炎症因子表达会被激活，启动下游信号降解IκBα，这一过程会促使NF-κB进入细胞核，从而促进IL-6、TNF-α等释放，导致炎症反应爆发；当细胞内镁含量较高时，IκBα变得稳定，不易被降解，能抑制NF-κB磷酸化，阻断TLR/NLR-NF-κB通路介导的炎症激活，降低炎症因子水平。研究证实，高含量镁离子可抑制线粒体活性氧生成，减轻炎症损伤；在针对人群的研究中发现，肥胖受试者TNF-α水平升高与血清镁离子水平降低相关，敲除TNF-α受体可减轻缺镁元素对骨骼的不良影响，提示TNF-α是缺镁元素引发炎症的关键细胞因子，未来研究抗TNF-α药物可用于临床治疗OA。镁元素通过多种方式调控炎症反应，促进腱-骨界面愈合。镁离子可促进巨噬细胞向M2型（抗炎型）极化，减少过度炎症，为干细胞创造保护微环境，吸引大鼠BMSCs与前体细胞，促进胶原蛋白合成与矿化，加速腱-骨界面修复。有研究发现，在腱-骨界面愈合过程中TGF-β1水平升高，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，Ⅲ型胶原生成增加，导致胶原纤维排列紊乱，而巨噬细胞分泌的前列腺素E2可抑制该转化过程；研究人员在大鼠膝关节腔内注射含镁离子的海藻酸钠水凝胶，发现其关节形态及关节负荷能力均显著优于未添加镁离子组，可能与镁离子促进巨噬细胞产生前列腺素E2、有效抑制瘢痕组织形成、促进正常组织结构形成相关。随着生物医学工程技术的发展，基于镁元素的多种不同形式材料逐渐被开发并用于腱-骨界面愈合，取得良好疗效。例如，引入多酚成分的复合水凝胶可实现镁离子可控释放，通过TRPM7通道进入细胞，引导大鼠BMSCs向腱-骨界面早期迁移并分化，上调HIF-1α，促进软骨基质合成，增强腱-骨界面愈合；基于镁的黏合剂已应用于临床，改善了屈肌肌腱与骨骼连接部位的初始生物力学性能，但可能引发机体过敏反应或慢性炎症，导致修复部位生物力学性能下降。

镁材料在腱-骨界面愈合中的作用与机制

镁材料（非合金与合金材料）通过释放镁离子或调控局部微环境，在腱-骨界面愈合中发挥重要作用，不同类型镁材料的作用机制与效果存在差异。

非合金材料      非合金材料（如高纯度镁螺钉、镁棒等）在腱-骨界面愈合中的应用效果已得到多项实验证实。Cheng等在兔前交叉韧带重建模型中，采用高纯度镁螺钉固定自体半腱肌移植物，并以钛螺钉为对照。研究结果显示，术后12周镁螺钉组腱-骨界面形成明显纤维软骨过渡区，而钛螺钉组纤维软骨层紊乱；镁螺钉组早期BMP-2和VEGF表达更高，后续纤维软骨标志物（ACAN、COL2A1、Sox9）及糖胺聚糖产生增加，提示镁离子通过刺激BMP-2和VEGF表达，促进纤维软骨生成。此外，高纯度镁螺钉还可通过多种途径改善腱-骨界面愈合，包括：通过抑制M1型巨噬细胞极化，促进巨噬细胞向M2表型极化，调节腱-骨界面炎症微环境；抑制基质金属蛋白酶13，保护肌腱移植物中的胶原纤维，促进Ⅱ型胶原表达，增加胶原纤维密度，使肌腱移植物与骨骼之间的界面形成更多的钙化纤维组织，界面获得更好的结合；还可通过选择性激活Akt1基因及PI3K/Akt信号通路，促进纤维软骨组织再生。Wang等对比可生物降解镁螺钉与传统钛螺钉在前交叉韧带重建中的效果，发现镁螺钉组肌腱移植物端部纤维组织矿化显著优于钛螺钉组，术后3周螺钉周围骨组织矿物质附着率更高［（4.2±0.4）μm/dvs（2.80±0.27）μm/d］，且两组生物力学性能（最大失效载荷、刚度等）无显著差异，提示镁螺钉可提供足够固定强度，支持腱-骨界面愈合，且未诱发异常炎症反应。

Wang等探究了经高纯度镁和不锈钢预处理的骨膜对前交叉韧带重建术后腱-骨界面愈合的影响，实验结果发现术后4周镁组腱-骨界面形成更窄的纤维软骨带，不锈钢组仅形成纤维组织；8周时镁组骨长入面积显著大于不锈钢组；micro-CT显示术后4、8周时镁组隧道周围骨体积分数更高、小梁结构更优，可有效抑制隧道周围骨丢失。其机制可能为镁离子在骨膜中积累，上调CGRP和周球蛋白表达，同时降低组织蛋白酶K表达，通过抑制蛋白酶K间接保护周球蛋白，促进骨膜源性干细胞成骨分化。上述研究结果表明，镁螺钉/棒可以抑制移植物降解，并在移植物愈合早期改善肌腱移植物的生物力学性能。镁材料的良好临床应用结果进一步推动了研究者开发用于前交叉韧带重建肌腱固定的镁基材料移植物。镁基材料虽能促进成骨细胞沿胶原纤维长入肌腱/移植物，形成骨性锚定。但机械强度不足和降解速率过快仍是其在临床进一步应用的主要挑战。因此，目前临床运动损伤治疗中使用的植入物材料有待进一步改良。

新型镁合金材料     合金化  从生物安全性角度考虑，镁合金添加元素首选人体必需元素，如钙、锌、锶等，故相关研究开发出了相关合金系。但上述镁合金降解速率过快，无法满足临床需求。因此，其他金属添加元素成为研究热点，如铝、稀土元素。镁-铝合金具有良好耐腐蚀性能，但铝离子存在神经毒性，其在神经系统中积累会引发炎症反应，造成脑细胞受损，还可能加速大脑衰老，最终可能诱发神经退行性疾病。稀土元素的引入可有效改善镁合金耐腐蚀性能，增加成骨细胞生成及胶原沉积，促进诱导新骨形成。

在交叉韧带损伤修复中，界面螺钉是主要固定方式之一，大量研究证实镁及镁合金界面螺钉具有广阔临床应用潜力。He等在兔前交叉韧带重建模型中，使用ZG21螺钉（Mg-2.33Zn-0.84Gd）对界面处进行固定。研究显示该螺钉降解过程中触发磷酸钙沉积，加快螺钉植入后骨隧道周围软骨内骨化进程，促进纤维软骨再生，进而增强腱-骨界面的愈合效果。Ma等采用ZE21C合金（Mg-2Zn-0.5Y-1Nd-0.5Zr）制备缝合锚钉用于SD大鼠髌韧带-胫骨重建，该合金在植入4～12周通过降解产物钙磷盐沉积，有效促进了纤维软骨界面再生，骨整合率明显高于Ti6Al4V。Ezechieli等对比研究了MgYREZr界面螺钉与可吸收生物聚合物螺钉（Milagro®）的生物力学性能，发现镁合金螺钉的拔出力显著高于商业聚合物螺钉，表现出更优的固定稳定性。Deichsel等在猪前交叉韧带重建模型中应用MgYREZr界面螺钉，生物力学测试显示其性能与生物复合界面螺钉无统计学差异。Mg-6Zn-0.5Sr力学性能和耐腐蚀性优于其他成分合金，Wang等采用Mg-6Zn-0.5Sr螺钉固定兔前交叉韧带重建模型股骨隧道肌腱移植物，结果显示与聚乳酸螺钉相比，重建术后16周内影像学和组织学检测均显示Mg-6Zn-0.5Sr螺钉显著增加隧道周围骨量，在移植肌腱愈合期间能提供足够的机械强度固定肌腱。Siroros等的体外实验比较了可吸收镁螺钉与传统聚合物螺钉在人前交叉韧带重建中的腱-骨界面固定性能，结果显示镁螺钉拔出力更高，能更有效地将移植韧带固定在隧道内，从而促进后续腱-骨界面愈合。目前，镁和镁合金植入物用于腱-骨界面损伤相关研究获得了积极结果，但在腱-骨界面愈合领域的临床转化研究仍属空白，未来还需要更多、更系统的临床前研究探讨临床应用可行性，以推进该类植入物的临床转化。

表面涂层   在镁合金表面沉积钙磷涂层（如磷酸钙基涂层），是提升骨-种植体接触及早期成骨的有效策略。磷酸钙基生物材料与骨矿物质成分相似，具有优异生物相容性、耐腐蚀性及高压缩性，其骨传导特性可抑制纤维组织形成，促进骨祖细胞迁移至种植体多孔空间内，使骨进入腱-骨界面间隙，帮助碳酸盐羟基磷灰石层形成与新骨生长，进而促进腱-骨界面愈合。有研究发现大鼠冈上肌腱切断后经骨缝合修复，向腱-骨界面断裂部位注射骨导电性磷酸钙基质，可促进腱-骨界面愈合早期新骨形成、纤维软骨增生和胶原组织改善，为愈合提供临时支撑；在磷酸钙基质中加入TGF-β3，4周后腱-骨界面强度显著提高，Ⅰ、Ⅲ型胶原表达升高，瘢痕相关胶原表达减少，促进无瘢痕样愈合。Wang等在镁合金支架上涂覆羟基磷灰石后与人MSCs共培养，由于支架表面呈纳米级针状晶体结构，使细胞增殖能力更强，成骨分化能力也明显提高。Qi等的研究提示含有辛伐他汀的明胶纳米球/壳聚糖复合涂层镁合金可促进BMSCs成骨分化，增加趋化因子及促血管生成因子分泌，进而促进人脐静脉内皮细胞迁移与管状结构形成，且人脐静脉内皮细胞分泌的BMP也会因辛伐他汀作用而增加，进一步正反馈促进BMSCs成骨分化。

表面改性    表面改性是提升镁合金耐腐蚀性能、血液相容性及生物相容性的常用手段，包括物理表面改性、化学表面改性、生物功能化改性和机械表面改性等。对于镁-稀土合金，表面改性技术可针对性解决其耐腐蚀性不足、血栓形成倾向等问题，通过多种手段协同作用，改善合金界面特性与降解均匀性，延缓其在生理环境中的过快腐蚀，为腱-骨界面愈合提供稳定的局部微环境。镁-钙合金经过等离子体电解氧化表面处理（表面改性层主要由镁、氧和磷元素组成）后，表现出缓慢而均匀的降解现象，其与骨骼的结合能力和新骨形成程度明显优于未经表面处理，提示该表面改性方法有助于促进骨重建过程。超声纳米晶体表面处理技术能在不影响镁合金腐蚀速率及体外生物相容性的前提下，显著改善其机械性能，为可降解镁合金在骨科领域的应用提供有力支持。

小结与展望

镁元素及镁材料凭借优良的生物相容性、可降解性及生物活性，在腱-骨界面愈合中展现出显著优势，其作用机制主要涉及调控干细胞增殖分化、上调腱-骨界面愈合标志物表达、激活关键信号通路及调节炎症反应等方面。非合金镁材料（如高纯镁螺钉）可通过释放镁离子，促进纤维软骨生成、抑制骨丢失、调节炎症微环境，改善腱-骨界面愈合效果；镁合金则通过合金化优化力学性能与降解速率，表面涂层与改性技术进一步提升其生物相容性与耐腐蚀性能，为腱-骨界面愈合提供更优支持。然而，镁材料在腱-骨界面愈合中的应用仍存在诸多挑战。非合金材料降解速率调控精准度不足，部分材料可能引发局部炎症反应；合金材料的合金元素选择、降解速率匹配性及长期生物安全性仍需深入研究；镁-稀土合金的临床转化研究尚属空白；表面改性技术的规模化应用与成本控制仍需优化。未来研究应聚焦于：①优化镁材料成分与结构设计，精准调控降解速率，使其与腱-骨界面愈合周期匹配；②深入探究镁元素调控腱-骨界面愈合的分子机制，为材料优化提供理论支撑；③开展更多大样本、长期随访的临床研究，验证镁材料的临床安全性与有效性；④开发多功能复合镁材料，结合生长因子、干细胞等，进一步提升腱-骨界面愈合效果，推动镁材料在腱-骨界面修复领域的临床转化与广泛应用。

来源：中国修复重建外科杂志2026年5月第40卷第5期