作者：四川大学华西医院骨科骨科研究所      林宇轩

骨关节炎（OA）是全球范围内常见的关节退行性疾病之一，主要累及承重关节，常导致关节疼痛、功能障碍及畸形，是老年人慢性致残的主要原因。据统计，全球约有3.5亿人受OA困扰，该病不仅显著降低患者生活质量，也给个人和社会带来了沉重的经济负担。目前临床治疗OA的方法主要集中于缓解症状，如使用非甾体抗炎药镇痛、物理治疗、关节内注射糖皮质激素或透明质酸等，关节置换仍是终末期OA最有效的治疗手段。随着关节置换手术量的大幅增长，假体寿命短、术后感染及假体周围骨折等并发症发生率也在不断上升。因此，亟需在OA早期阶段提供更有效的干预措施，以延缓终末期的发生。近年来，OA逐渐被重新定义为一种累及全关节的低度慢性炎症性疾病，其病理改变不仅局限于关节软骨的退变，还广泛累及滑膜、软骨下骨、半月板、韧带及关节周围肌肉，其中滑膜炎症被认为是驱动疾病进展的关键因素。在此过程中，先天免疫系统发挥核心作用，而滑膜巨噬细胞则是连接炎症反应与组织破坏的关键枢纽。趋化因子作为一类控制细胞定向迁移的小分子蛋白，构建了复杂的信号网络，不仅介导外周血单核细胞向关节局部募集以补充巨噬细胞库，还直接参与软骨细胞凋亡和痛觉传导的调节。此外，趋化因子在不同病程阶段选择性地作用于C-C趋化因子受体2型（CCR2）+炎症性单核细胞或稳态样组织驻留巨噬细胞，深度塑造滑膜巨噬细胞的谱系构成和功能异质性。因此，靶向滑膜巨噬细胞及其趋化因子网络已成为开发OA药物的重要方向。基于此，本文旨在系统综述滑膜巨噬细胞及其相关趋化因子网络在OA发生、发展中的作用机制，以期为OA的早期干预及靶向治疗策略的研发提供理论依据。

滑膜巨噬细胞驱动滑膜炎及OA病变进展

滑膜与OA相关滑膜炎       滑膜是衬于关节囊内表面的一层薄结缔组织，主要功能是分泌滑液，润滑关节并营养软骨。滑膜由两层组成：外层为不同类型的疏松结缔组织，连接血管、淋巴管和神经；内层由滑膜细胞组成，包括巨噬细胞来源和成纤维细胞来源两种类型。在正常生理状态下，它们负责清除关节内的细胞碎片，维护关节内环境稳定，在维持关节稳态中发挥重要作用。在OA病理条件下，滑膜组织发生显著改变，表现为滑膜内膜细胞增生、血管翳形成以及大量免疫细胞浸润，导致IL-1β、TNF-α等炎症因子以及基质金属蛋白酶（MMPs）、含血小板反应蛋白基序的解聚素和金属蛋白酶（ADAMTS）等蛋白水解酶过度产生。这些炎症介质不仅直接作用于软骨细胞，导致软骨基质降解；还可刺激滑膜细胞自身形成持续的促炎恶性循环；同时，它们能敏化关节内的伤害性感受器，诱发疼痛。OA的滑膜炎症并非弥漫性过程，其分布通常局限于软骨病变附近区域。传统观点认为滑膜炎仅是软骨碎片诱发的继发性反应，但现有证据表明，滑膜炎症可能是OA进展的独立驱动因素。通过MRI或超声检测到的基线滑膜炎，能够独立预测后续的影像学进展（如关节间隙变窄）和疼痛加重。

滑膜巨噬细胞在OA中的枢纽作用      在滑膜炎症微环境中，多种免疫细胞参与其中，包括巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞及肥大细胞等。其中，滑膜巨噬细胞是滑膜组织中最丰富、功能最多样的免疫细胞群体，约占滑膜浸润白细胞总数的65%。在OA滑膜中，巨噬细胞不仅数量显著增加，其活化状态也发生了质的改变。利用单光子发射计算机断层成像（SPECT-CT）等高精度成像技术，研究者在76%的OA患者膝关节中检测到了活化的巨噬细胞，且其聚集程度与膝关节疼痛、关节间隙狭窄及骨赘形成紧密相关。在OA中，巨噬细胞的活化主要依赖于损伤相关分子模式。软骨基质降解产生的碎片（如纤维连接蛋白、聚集蛋白聚糖片段）、坏死细胞释放的胞内蛋白以及可溶性胶原等，均可作为损伤相关分子模式，通过Toll样受体或NOD样受体途径激活巨噬细胞。这些内源性危险信号模拟病原体入侵，触发持续的无菌性炎症反应。叶酸受体-β近期被鉴定为活化的滑膜巨噬细胞（特别是促炎表型）的特异性表面标志物。叶酸受体-β阳性巨噬细胞在滑膜和软骨下骨中富集，其丰度与疼痛症状及组织破坏程度成正相关。此外，滑液中可溶性巨噬细胞生物标志物（如CD14和CD163）的水平也被证实能有效反映滑膜炎症的表型，其中CD14与结构进展和疼痛相关，而CD163则与骨赘进展存在关联。

滑膜巨噬细胞的来源    滑膜巨噬细胞并非一个均一的群体，它们在来源、表面标志物、代谢特征及功能上表现出显著的异质性，并能够根据微环境信号动态调整其表型和功能。关节滑膜中的巨噬细胞主要有两个来源：一部分为组织驻留型巨噬细胞，它们在胚胎发育早期即定植于滑膜组织，能够通过原位增殖维持其群体数量，具备自我更新能力。这类巨噬细胞在维持关节稳态、清除凋亡细胞及组织碎片方面发挥基础作用。另一部分则来源于血液循环中的单核细胞。当关节内发生炎症或损伤时，循环单核细胞在趋化因子（如CCL2）的招募下迁移至滑膜，并在局部微环境信号诱导下分化为巨噬细胞。这些单核细胞来源的巨噬细胞通常是炎症反应的主要参与者，尤其在OA等病理状态下，其浸润显著增加。

滑膜巨噬细胞的表型谱系与功能状态    传统上，巨噬细胞极化被简单划分为促炎的M1型和抗炎/修复的M2型。这个二元框架在体外培养和早期动物实验中具有一定说明性，但越来越多的单细胞RNA测序和空间转录组学研究表明，滑膜巨噬细胞在体内呈现的是一个连续的状态谱系，而非少数彼此割裂的特定表型。同一关节内可同时存在多个转录谱相互重叠、功能交叉的巨噬细胞群体，其炎症、代谢和组织重塑能力随时间及微环境刺激持续动态转化。

从谱系来源上看，目前多数研究支持“胚胎来源组织驻留巨噬细胞+循环单核细胞来源浸润巨噬细胞胚”的双轨结构：以T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域4（TIMD4）、淋巴管内皮透明质酸受体1（Lyve1）、叶酸受体2（Folr2）、Mer受体酪氨酸激酶（MERTK）等为特征的常驻滑膜巨噬细胞贴附于衬里层，形成屏障样、免疫调节样的稳态群体；当关节损伤或炎症启动后，淋巴细胞抗原6复合体C（Ly6C）+、CCR2+单核细胞大量进入滑膜，在巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、IL-34及多种细胞因子驱动下分化为炎症或修复相关的浸润型巨噬细胞。小鼠创伤性OA模型的单细胞轨迹分析提示，部分常驻巨噬细胞在损伤后沿不同轨迹“极化”为功能各异的状态，如富含Mrc1/Gas6的resident-likeA群体、富含Spp1/Trem2的resident-likeB群体等，而浸润单核细胞则可演变为CCR2+、MHC-Ⅱhigh的致炎集群。从功能维度来看，目前更倾向于用“稳态屏障型-炎症放大型-组织重塑/纤维化型-脂质富集/代谢异常型”等轴线来刻画滑膜巨噬细胞的多维状态。例如，在健康关节或缓解期滑膜中，MerTK+FOLR2highLYVE1+、MerTK+TREM2high等亚群占优势，其转录谱富集吞噬/凋亡细胞清除、视黄酸合成、抑制效应T细胞等通路，承担“免疫屏障”和“组织看门人”角色。相反，在活动性炎症或OA/类风湿关节炎关节中，MerTK−CD48+S100A12+或MerTK−CD48+SPP1+CD9+等集群明显增加，表达大量TNF、IL-1β、CCL2、MMPs等，呈现典型的炎症放大和基质降解特征。在OA相关的转录组和单细胞数据中，还可见到CD163+LYVE1+“M2样”稳态群体以及与脂质代谢和成骨相关的TREM2+、APOE+、SPP1+簇，它们分别与抗炎能力、泡沫样转化和骨赘形成密切相关。值得注意的是，用于区分“M1”或“M2”的经典标志分子［如TNF、IL-10、精氨酸酶1（ARG1）等］在体内单细胞数据中往往并非“各归其群”，而是跨越多个集群呈梯度分布，进一步凸显了用离散的M1/M2标签难以准确描述滑膜巨噬细胞真实状态的局限性。因此，本文在后续阐述中会尽量使用“致炎样/修复样”、“稳态/炎症放大”等功能性术语来指代不同状态，同时在引述既往文献时保留“M1样/M2样”等概念以便对照。需要强调的是，上述滑膜巨噬细胞谱系和状态的重塑，是嵌入由CCL2、CCL3、CCL5、CCL17、CCL22等构成的趋化因子场之中的；不同谱系/状态的巨噬细胞对这些趋化因子的表达与响应能力并不相同，这为后文讨论“趋化因子网络如何偏移巨噬细胞异质性并驱动OA进展”提供了概念基础。

致炎-修复滑膜巨噬细胞失衡与OA进展    在OA病程中，致炎样与修复样滑膜巨噬细胞的数量与功能失衡被认为是驱动疾病恶化的关键因素之一。综合bulkRNA-seq、免疫浸润分析和单细胞数据可见，OA滑膜中巨噬细胞总体浸润增加，但以表达TNF、IL-1β、CCL2、CCL5、MMP-3/13等基因的炎症放大样群体占主导，富含MerTK+FOLR2highLYVE1+等稳态/缓解相关亚群则相对减少。在流式细胞术和组织学研究中，研究者常采用CD86、诱导型一氧化氮合酶等标志定义“促炎样”巨噬细胞，以CD163、CD206或ARG1等标志定义“修复样”巨噬细胞。Liu等发现，与健康对照相比，OA滑膜、滑液及外周血中“促炎样”巨噬细胞比例显著升高，而“修复样”群体相对不足，这种失衡状态与OA影像学分级及疼痛评分成正相关。Utomo等通过建立体外共培养模型，对比了经IFN-γ/TNF-α诱导的M1型巨噬细胞与经IL-4/IL-10诱导的M2型巨噬细胞对OA软骨组织的不同作用。实验数据显示，M1型巨噬细胞能够显著上调MMP-13、ADAMTS5等基质降解酶以及IL-6、IL-1β等促炎因子的表达，加剧软骨的炎症反应；同时，该亚型细胞不仅抑制了Ⅱ型胶原和聚集蛋白聚糖的合成与释放，还刺激软骨细胞分泌一氧化氮及糖胺聚糖。从现代视角来看，这些体外“极化模型”可被视为致炎-修复谱系的两个极端状态。在信号通路层面，雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）被证实是调控致炎/修复平衡的重要枢纽。Wang等利用基因工程技术构建胶原酶诱导的OA小鼠模型，通过敲除Tsc1基因（导致mTORC1持续激活）或Rheb1基因（抑制mTORC1功能）深入探究该通路的作用。研究发现，TSC1缺失会导致mTORC1过度激活，使巨噬细胞对IL-4诱导的M2极化产生抵抗，同时增强对脂多糖的炎症反应；Tsc1缺失小鼠体内的M1型标志物显著增加，伴随更为严重的软骨退变及骨赘形成。相反，抑制mTORC1活性可显著减少M1型标志物表达并促进M2型转化，Rheb1缺失小鼠的OA病理改变得到明显缓解。此外，该通路与细胞生存密切相关，OA环境中过量的活性氧会抑制PI3K/Akt信号，削弱其抗凋亡功能，导致巨噬细胞功能紊乱和持续的炎症输出。这类研究为“通过调节关键信号枢纽在致炎-修复谱系上重新定位滑膜巨噬细胞”提供了实验依据。

炎症型/修复型巨噬细胞的免疫代谢重编程    代谢重编程是巨噬细胞状态转换的重要决定因素，处于高炎症输出状态的巨噬细胞（传统上对应于“M1样”表型）在活化时发生明显的代谢转换，主要表现为依赖糖酵解和磷酸戊糖途径快速提供ATP和生物合成底物，即使在氧气充足条件下亦然。这种代谢模式虽产能效率低，但能迅速响应炎症需求。糖酵解途径中积累的琥珀酸已被证实可稳定缺氧诱导因子1α，而缺氧诱导因子1α是驱动IL-1β等促炎基因表达的关键转录因子。因此，糖酵解增强直接促进了M1表型的促炎功能。相对地，偏向组织修复/稳态的巨噬细胞（传统上对应“M2样”表型）更依赖线粒体氧化磷酸化和脂肪酸氧化，这一代谢模式产能高效且持久，有助于维持细胞长寿命和基质修复能力。线粒体在此不仅是能量代谢的中心，更是炎症信号的关键调控枢纽。在炎症样状态中，线粒体功能受损、三羧酸循环在特定位点中断、线粒体碎片化增加，导致大量活性氧产生；过量活性氧及诱导型一氧化氮合酶产生的一氧化氮不仅直接损伤电子传递链，还通过激活NF-κB和MAPK通路形成正反馈，维持炎症样转录程序。线粒体自噬是清除受损线粒体、维持细胞稳态的重要机制。在OA相关模型中，脂多糖诱导的炎症样巨噬细胞表现出自噬相关蛋白（Beclin-1）及PTEN诱导激酶1（PINK1）等线粒体自噬相关蛋白的异常上调。在高炎症环境下，过度或失衡的线粒体自噬可能导致线粒体DNA泄漏至细胞质，激活NLRP3炎症小体，从而进一步放大炎症。相反，适度抑制过度的线粒体自噬、维持线粒体膜电位稳定，则有助于推动巨噬细胞向修复/稳态样状态偏移。上述免疫代谢改变提示，巨噬细胞的“极化”本质上是一个代谢-信号-转录网络协同重构的动态过程，而非简单的表面标志物增减。

趋化因子网络

滑膜巨噬细胞在关节内的聚集及其病理功能的发挥，高度依赖于趋化因子所构建的复杂信号网络。特别是CC亚族趋化因子，在OA病理进程中既充当驱动外周单核细胞持续进入滑膜的“流量控制阀”，又是塑造滑膜巨噬细胞谱系构成及其炎症/修复状态的关键效应分子，从而在“趋化因子网络-巨噬细胞异质性-疾病进展”之间形成紧密的调控闭环。

趋化因子的结构基础与分类      趋化因子是一类控制细胞定向迁移的小分子细胞因子，根据半胱氨酸残基的排列结构可分为CC、CXC、CX3C和XC4个亚族。在OA病理过程中，CC亚族趋化因子占据主导地位，主要包括CCL2［单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）］、CCL3［巨噬细胞炎症蛋白1α（MIP-1α）］、CCL4（MIP-1β）、CCL5［调节激活正常T细胞表达和分泌因子（RANTES）］、CCL17［胸腺和活化调节趋化因子（TARC）］和CCL22［巨噬细胞来源的趋化因子（MDC）］，这些因子被统称为“单核/巨噬细胞趋化因子”。它们通过与靶细胞表面的G蛋白偶联受体（如CCR1、CCR2、CCR4、CCR5）结合，激活下游PLC-IP3-PKC等信号级联通路，调节细胞骨架重排和整合素表达，从而介导单核细胞从外周血穿越血管内皮进入关节腔。

趋化因子作用于OA滑膜     在OA滑膜中，CCL2是表达丰度最高、功能最关键的趋化因子，主要由滑膜内衬层的巨噬细胞和成纤维细胞分泌。CCL2与CCR2结合后，通过激活PKC和p38MAPK通路，诱导血管细胞黏附分子1（VCAM-1）的表达。c-Jun转录因子结合于VCAM-1启动子区的AP-1元件，进一步增强单核细胞在滑膜血管内皮上的黏附与跨内皮迁移。CCL2不仅招募单核细胞，还能反向促进巨噬细胞自身释放IL-1β、IL-6等促炎因子，形成“趋化-炎症”正反馈恶性循环。CCL3和CCL5通过作用于CCR1和CCR5受体，协同CCL2招募单核细胞，并可直接激活滑膜成纤维细胞，通过PKC/c-Src/c-Jun通路促进MMPs和IL-6的合成，从而维持滑膜的慢性炎症状态。CCL17则可直接激活成纤维细胞释放MMP-3和MMP-13，促进组织基质降解；而CCL22则通过下调抗炎因子IL-4/IL-10并上调IFN-γ，进一步打破局部的免疫耐受。从单细胞转录组配体-受体分析及免疫浸润推断结果来看，OA滑膜巨噬细胞与成纤维细胞、内皮细胞之间最主要的通讯通路之一正是CCL-CCR轴，这支持了趋化因子网络是塑形滑膜免疫微环境与巨噬细胞异质性核心模块的观点。

趋化因子与OA相关性疼痛      疼痛是OA患者最显著的临床主诉之一，越来越多证据表明，趋化因子是连接免疫炎症与痛觉传导的关键分子桥梁。背根神经节的感觉神经元表面表达CCR2和CCR4受体，关节内产生的CCL2可逆向运输至背根神经节，或直接作用于外周神经末梢，通过改变离子通道活性增加神经元兴奋性，降低痛阈，从而导致机械性痛觉过敏。CCL17诱导的疼痛被证实依赖于前列腺素通路，阻断CCL17可缓解粒细胞-CSF（GM-CSF）介导的炎症性疼痛。此外，滑液中CCL22的水平与患者报告的西安大略与麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）评分成显著正相关，提示其可作为疼痛严重程度的生物标志物。近年在多种实验性OA模型中的研究进一步提示，GM-CSF-CCL17-CCR4轴在肥胖加重OA疼痛和结构损伤的过程中发挥关键作用，GM-CSF通过增强JMJD3去甲基化酶活性，上调了干扰素调节因子4（IRF4）表达从而调控CCL17的形成。GM-CSF或CCL17的阻断不仅可缓解机械性痛觉过敏，还可明显减轻软骨和骨赘损伤，使CCL17从局部炎症因子上升为连接代谢应激与疼痛的枢纽分子。

针对巨噬细胞及其相关炎症通路的治疗

针对滑膜巨噬细胞及其调控网络的治疗策略，经历了从简单的非特异性细胞清除到精细的分子靶向与免疫表型重塑的演变，当前研究更倾向于在关节局部通过小分子、生物制剂或递送系统“再平衡”不同谱系与功能状态的巨噬细胞，并同步调节其趋化因子输出，而非实施广泛的全身性免疫抑制。

巨噬细胞耗竭     早期研究尝试利用氯膦酸盐脂质体特异性清除滑膜巨噬细胞。在胶原酶诱导的OA模型中，清除滑膜巨噬细胞可阻断TGF-β和BMP-2/4的来源，显著减少骨赘形成和滑膜炎，并降低MMP-3和MMP-9的表达。然而，在半月板失稳等模型中，巨噬细胞清除并未能阻止软骨破坏，甚至可能因代偿性炎症反应加剧病情。其根本局限在于“一刀切”式耗竭不仅清除了致炎样浸润巨噬细胞，也一并消灭了具有抗炎和组织修复功能的稳态/修复型巨噬细胞以及维持关节屏障的常驻巨噬细胞。长期广谱清除还可能导致全身免疫防御能力下降。因此，当前更强调选择性调控不同状态巨噬细胞的比例与功能，而非简单“清零”。

巨噬细胞重新编程     与单纯耗竭相比，“重新编程”滑膜巨噬细胞的状态以恢复致炎-修复平衡，更符合单细胞时代的极化观。所谓重塑免疫平衡，即通过干预特定代谢或信号通路，将高炎症输出的巨噬细胞下调为低炎症、具修复/稳态特征的状态。雷帕霉素通过抑制mTORC1活性，不仅能诱导自噬，还能阻断M1极化并促进M2转化，从而保护软骨。SIRT1激动剂（如SRT1720、SRT2014）通过去乙酰化NF-κBp65亚基，抑制下游炎症通路，同时促进线粒体功能恢复，在动物模型中显示出延缓OA进展的效果。多种植物提取物显示出多靶点调节潜力：红花黄通过抑制NF-κB/SIRT1轴降低CCL2/CCL5表达；厚朴酚通过抑制MAPK/NF-κB通路调节M1/M2比值；芍药苷调节Bax/Bcl-2/Caspase-3轴以抑制软骨细胞凋亡。新型生物材料如鱿鱼Ⅱ型胶原被证实能通过免疫调节作用激活M2巨噬细胞，进而通过分泌TGF-β1/β3和IGF-1促进软骨修复并抑制软骨细胞肥大。总体而言，这类干预的共同目标是在“谱系-状态”维度上推动滑膜巨噬细胞从炎症放大端向稳态/修复端迁移，并伴随CCL2、CCL5等趋化因子表达的下调，从而实现细胞组成与可溶性因子网络的双重重塑。

靶向趋化因子网络     利用中和抗体、小分子抑制剂或可溶性受体基因治疗阻断CCL2-CCR2轴，不仅能显著减少单核细胞向滑膜的浸润，还能直接缓解关节疼痛，并降低MMP-3/13等降解酶的表达，是极具临床转化潜力的靶点。CCL17和CCL22的阻断在缓解GMCSF介导的炎症性疼痛及抑制骨赘形成中也显示出显著效果，提示趋化因子受体拮抗剂可能成为非阿片类镇痛药的新选择。MSCs可通过分泌HGF下调CCL2表达，或通过miR-212-5p外泌体抑制ELF3转录因子，从而间接下调CCL2，减少滑膜炎症浸润，是“细胞治疗+趋化因子网络调控”相结合的典型范例。

小结与展望

OA已从单纯“机械磨损”被重新认识为一种免疫-代谢-力学耦合失衡的全关节、低度慢性炎症性疾病。其中，滑膜巨噬细胞是连接软骨降解、骨结构重塑、脂质代谢紊乱和疼痛敏化的核心枢纽，而趋化因子网络则承担着驱动免疫细胞迁移和放大炎症信号的“双重引擎”角色。单细胞等多组学显示，滑膜巨噬细胞并非简单的M1/M2两型，而是在组织驻留与单核细胞浸润谱系之间、致炎与修复功能之间、糖酵解与氧化磷酸化/脂肪酸氧化代谢之间形成连续状态谱系；OA中稳态屏障型亚群相对耗竭，而炎症放大样群体扩增，共同驱动软骨基质崩解、骨赘形成及疼痛进展，并且这一谱系偏移与CCL2/CCR2、GM-CSF/CCL17/CCR4等趋化因子轴的长期异常激活高度耦联。

当前基于巨噬细胞的免疫调节仍面临诸多瓶颈：亚群特异表面标志尚未定型，缺乏覆盖不同病程阶段和解剖部位的时空动态图谱，以及体外模型难以再现关节内复杂的力学与代谢环境等。未来亟需整合单细胞RNA测序、空间转录组和谱系追踪技术，绘制多器官单元级免疫图谱，解析稳态屏障群体“失守”和CCR2+浸润群体致病的关键节点。同时，应聚焦于趋化因子网络与智能局部递送系统的开发，实现“关节局部重编程而非全身免疫抑制”，将传统的“M1/M2”静态框架升级为围绕“谱系-状态-趋化因子网络”动态耦合的一体化精准免疫调控策略，从而为OA病程修饰治疗提供更加明确、可药物靶向的干预通路。

来源：中国修复重建外科杂志2026年3月第40卷第3期