作者：杨国寅，孟雪欢，李想，敬蒸，郑雷蕾，重庆医科大学附属口腔医院

在正畸矫治过程中，机械应力的作用促进了正畸牙移动（orthodontic tooth movement，OTM），引发牙周组织中的无菌性炎症反应，并伴随牙周微环境改变、局部缺氧、液体流动，以及外周神经纤维产生神经肽引起血管扩张和毛细血管中的白细胞外渗等现象。这种炎症反应通过多种细胞和介质之间的相互作用来协调组织重塑，而巨噬细胞在其中扮演着重要的角色。

2020 年，Klein 首次提出了“immunorthodontics”的概念，强调了免疫系统在OTM中的复杂作用。作为免疫系统中不可或缺的组成部分，巨噬细胞能够吞噬和降解病原体，同时在抗原呈递方面起到关键作用，连接了先天性免疫和适应性免疫，此外，它也能激活T细胞等免疫细胞，促进炎症反应的进行，甚至在特定情况下抑制自身免疫反应，因此，巨噬细胞在OTM中的免疫调控作用受到越来越多的关注和认可，了解巨噬细胞在OTM中如何发挥免疫调控作用具有重要意义。

1.正畸牙移动中的炎症反应

牙周膜是一种由细胞、纤维和基质构成的纤维结缔组织，分布于牙齿周围，内含血管、淋巴和神经等要素。施加机械应力后，经典的张力-压力理论认为牙周膜会发生形成压力侧和张力侧，但由于该理论并不能完全解释OTM初期张力侧破骨细胞活动的发生，因此有学者提出了双相理论，该理论认为OTM由初始分解代谢阶段和合成代谢阶段这两个连续的阶段组成，在此期间破骨细胞在压力侧和张力侧发生骨吸收，随后发生合成代谢阶段，牙槽骨恢复到之前的水平，并且炎症在其中起着至关重要的作用。

通常可以将炎症分为无菌性炎症和感染性炎症，前者由先天免疫系统通过检测内源性衍生分子，即损伤相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，DAMP）引发，相比之下，后者则是通过先天免疫系统中的模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）来检测外源性分子，即病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）引发。

目前学者普遍认为DAMP和PAMP均可以通过激活经典的模式识别受体来启动先天免疫反应，这些受体包括NOD样受体（NOD-like receptor， NLR）、Toll 样受体（Toll like receptor， TLR）、C 型凝集素受体（C-type lectin receptor，CLR）等。巨噬细胞是免疫反应的核心，并且在OTM过程中引发的无菌性炎症和牙周组织改建中起到关键作用。

2.巨噬细胞在正畸牙移动中的作用

1）调控局部微环境的改变

巨噬细胞在OTM整个过程中发挥着重要作用，根据正畸牙移动的速率和时间将OTM 分为4个阶段：初始阶段、滞后阶段、加速阶段和线性阶段。初始阶段中牙周膜和牙槽骨发生形变，正畸牙在牙槽窝内发生快速移动；滞后阶段中由于牙周膜发生玻璃样变，局部形成了坏死区域，牙齿几乎无移动；加速阶段中坏死区域被清除，在适宜的机械应力下牙齿发生快速移动；若机械应力保持恒定，则会发生速率稳定的线性阶段。

总的来说，机械应力通过引发急性炎症反应，进而导致典型先天性免疫反应，最后通过炎症消退来恢复组织的稳态，这一过程有助于减少炎症和避免永久性损伤，适应性免疫发挥着主要作用。机械应力损伤下，来自骨髓的单核细胞和巨噬细胞从外周血液循环中被吸引至炎症区域，组成单核-吞噬系统，巨噬细胞和单核细胞吞噬作用显著上调；有研究证明，人龈沟液中髓过氧化物酶增加以及外周血和脾脏中的单核细胞数量减少印证了这一过程。

此外，巨噬细胞具有高度的可塑性，可以在不同微环境的刺激下极化为不同的表型，主要包括经典活化的M1型和交替活化的M2型。M1型巨噬细胞呈圆形，表达诱导型一氧化氮合酶（inducible ntric oxide synthase，iNOS）和CD68等特定蛋白标记物，释放多种促炎细胞因子，如白细胞介素-1（Interleukin-1， IL-1）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等影响其他牙周膜细胞的活性增加破骨细胞生成，并刺激炎症表现为促炎性。M2型巨噬细胞具有片状前足和后尾巴，表达Arginase-1（Arg-1）和CD206等特定蛋白标记物，分泌抗炎细胞因子，如白细胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等抑制破骨细胞的形成并支持骨沉积，以减轻炎症反应表现为抗炎性。

正畸治疗过程中，牙根吸收是机械应力引起的主要副作用，研究表明可以通过调控M1/M2比率来介导牙根吸收，比率增加会加剧牙根吸收，而比率降低则会缓解部分牙根吸收，因此，M1和M2型巨噬细胞在介导炎症或维持组织稳态方面发挥着不同的作用。M1型巨噬细胞主要分布在牙槽骨附近和牙根表面。它们诱导炎症因子的释放，促进破骨细胞的生成，从而导致牙槽骨吸收。

研究发现OTM距离与M1型巨噬细胞的枯竭程度呈正相关。M1型巨噬细胞耗竭后，破骨细胞生成减少，TNF-α的表达下降，OTM受到抑制；重新输注M1型巨噬细胞后，破骨细胞数量增加，TNF-α表达上升，OTM距离增加；然而输注M2型巨噬细胞后，OTM距离未表现出显著变化。

同样在小鼠体内实验中，使用氯磷酸脂质体清除M1型巨噬细胞后，牙齿移动效果减弱。当施加力量后卸载，M2型巨噬细胞比例开始增加，伴随着牙槽骨吸收停止和促进牙周膜等组织修复启动。此外，巨噬细胞分泌血管内皮生长因子- α（Vascular Endothelial Growth Factor-α，VEGF-α），与内皮细胞上的受体结合，激活血管生成，从而促进牙周膜的血液供应恢复。由此可见，巨噬细胞主要通过不同的极化状态对OTM和牙周组织改建产生重要的影响，向M1型极化促进骨吸收，向M2型极化停止骨吸收并启动组织修复。

2）机械应力激活NLRP3炎症小体传导途径

NLRP3炎症小体是胞质多蛋白复合物，其核心成员包括感知细胞内信号的受体蛋白（PRRs）、适配蛋白ASC以及前体酶半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1）。可响应PAMP和DAMP诱导炎症反应和细胞焦亡。PAMP或DAMP的识别会导致炎症小体复合物的形成，从而激活caspase-1，然后裂解并释放前体和促炎细胞因子。

在正畸牙移动的过程中，压应力作为一种物理刺激，被认为可以作为“第一个信号”激活NLRP3炎症小体的启动。这种启动会促使NLRP3的转录和翻译表达增加，以及相关的翻译后修饰，如磷酸化和泛素化。接着，当细胞暴露在细菌、病毒、线粒体损伤等刺激下，这些刺激可以作为“第二个信号”增加细胞的应激，进而导致NLRP3的组装和最终激活。

激活的NLRP3炎症小体会引发巨噬细胞内促炎细胞因子的成熟和分泌，激活炎症反应。适度的炎症小体激活可以帮助清除细胞内的病原体和刺激物，从而促进牙齿移动的过程。然而，如果炎症小体的激活程度不足或过度，可能会导致牙齿移动的不稳定性，甚至引发不良的炎症反应和骨组织破坏。

研究表明机械应力可以通过cGASSTING-NF-κb-P2X7R 途径激活NLRP3 炎症小体，从而导致成熟的IL-1β 表达升高。cGAS（cyclicGMP-AMP synthase）是一种感知细胞内DNA 损伤的蛋白质，而P2X7R（purinergic receptor P2X7）则是一种细胞膜受体，可以被ATP激活。

在机械应力作用下，巨噬细胞内的DNA可能会受到损伤，导致cGAS的激活，随后cGAS会产生cGAMP，进而激活P2X7R。激活的P2X7R可以引发K+外流、ROS产生等反应，最终导致NLRP3炎症小体的激活，进而促使IL-1β的成熟和释放，引发炎症反应。另一项研究则发现，循环张力通过AMPK信号传导途径来抑制NLRP3炎症小体信号通路，从而抑制IL-1β的分泌。这些研究结果揭示了机械应力在调控NLRP3炎症小体通路中的复杂作用，它们为我们理解机械应力和免疫调控之间的关系提供了新的视角。然而仍需进一步的研究来阐明这些机制的具体细节，以及它们在炎症性疾病和治疗中的潜在应用。

3） 自噬和NLRP3炎症小体相互调控

自噬是一种重要的细胞内调控机制，通过自我降解来维持细胞内环境的稳定和平衡。对于受损蛋白质和细胞器的再循环以及细胞内病原体的破坏非常重要，已被证明可以保护细胞在疾病状态下免受过度炎症的影响。在真核细胞中，存在三种主要类型的自噬：微自噬、巨自噬和分子伴侣介导的自噬。其中，巨自噬是目前研究最多的一种形式，它通常在细胞遭受内质网应激、氧化应激、缺氧等应激情况下被诱导启动。

巨自噬通过降解细胞中过多或受损的细胞质或细胞器来维持细胞的稳态。在自噬过程中形成自噬体，自噬体隔离并包裹需要降解的物质，以保护细胞内部免受潜在的损害。随后，自噬体与溶酶体融合，将被包裹的物质引入酸性环境中，酸性水解酶开始对其进行分解。这个过程确保了细胞内废弃物、老化的细胞器以及其他有害成分的有效清除，从而维持细胞的正常功能。

研究结果显示，正畸牙移动过程中巨噬细胞内自噬蛋白（如LC3和Beclin-1）的表达增加并主要集中在受压侧，表明自噬通路被激活。这种自噬激活可能是为了维持细胞内稳态、清除老化或受损的细胞成分，以适应正畸牙移动所引发的外部力学变化。通过小鼠体内注射自噬激动剂雷帕霉素后发现牙齿移动距离减少，说明了自噬可以下调OTM期间的炎症反应。

自噬作为一种细胞内的适应性机制，可能有助于保护细胞免受异常应激的损害，同时维持正常的功能。但在另一研究中发现，与野生型小鼠相比，NLRP3缺陷型小鼠在机械应力负荷下的牙齿移动距离显著减小，然而通过在该动物模型体内注射自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤后，牙齿移动距离又增加。该实验结果说明了使用自噬抑制剂，在一定程度上可以弥补小鼠NLRP3炎症小体缺陷的影响，进而促进牙齿移动，这可能暗示NLRP3炎症小体的激活和自噬通路之间存在一种平衡，这种平衡可以影响牙齿移动的速度和效果。

自噬功能障碍可能导致过度炎症和NLRP3炎症小体过度激活；自噬去除NLRP3炎症小体激活剂，如DAMP和细胞因子，从而减少NLRP3炎症小体激活和炎症反应。NLRP3炎症小体信号传导途径和自噬信号相互调节，在正畸牙移动中，先天免疫反应会启动自噬以应对炎症反应，而炎症信号可以上调自噬以抑制过度反应保护宿主，实现宿主防御炎症反应和预防过度炎症之间的平衡。

在临床实践中，医生希望在提高牙齿移动速度的同时，最大限度地减少牙根吸收等不良后果的风险。因此，自噬和NLRP3炎症小体在正畸牙移动中相互调控有可能为改进正畸治疗策略提供新的思路，以优化治疗效果。然而，仍需要进一步研究来探索这些机制的具体细节以及它们在不同情况下的变化。

3.小结与展望

正畸牙移动是一个涉及多种细胞类型和生物力学因素的复杂过程。近年来，许多研究已经揭示了与牙周组织和免疫系统之间相互作用的机制。在这个过程中，巨噬细胞作为免疫系统不可或缺的一部分发挥着关键作用。它们通过不同的表型间的极化、吞噬功能，以及与牙周组织中其他细胞的相互作用，对牙齿移动产生不同影响。因此，通过对巨噬细胞进行靶向治疗来调控正畸牙移动速率具有重要意义。目前，相关的分子机制和潜在的治疗靶点仍然不太清楚，药物研究仍处于动物实验阶段。未来的研究将进一步揭示这些相互作用的细节机制，从而加速靶向药物的研发。这将为改进治疗方法提供新思路，实现更精准地调控正畸牙移动速率，提高正畸治疗的效果。

来源：杨国寅,孟雪欢,李想,等.巨噬细胞在正畸牙移动中的调控作用研究进展[J].现代口腔医学杂志,2025,39(02):166-169.

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