作者：杜慧，阳泉市第一人民医院；张子川，陕西省人民医院

烟雾病（Moyamoya disease）是一种罕见的慢性进行性闭塞性脑血管疾病，其病因复杂，遗传因素与获得性环境因素可能与其发病均有关。现已证明一些遗传因素在烟雾病发病过程中起关键作用，现就近年来烟雾病易感基因的研究进展进行综述，以期为进一步研究烟雾病的病因、发病机制及预防策略和早期干预措施提供理论基础。

1.　烟雾病概述

烟雾病以双侧颈内动脉末端及其分支血管进行性狭窄甚至闭塞为特点，同时伴有颅内异常血管网形成的脑血管病。临床上烟雾病主要表现为短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）、晕厥、头痛、癫痫、认知障碍、智能障碍等症状，可反复发作，呈阶梯式进展。依据其临床表现，主要分为缺血型和出血型两大类。

缺血性脑卒中在儿童期多见，出血型脑卒中以成人为主。烟雾病发病机制复杂，目前尚无定论，可能涉及遗传、免疫、感染等多种因素。遗传因素在烟雾病的发病中起着重要作用，尤其是环指蛋白213（Ring finger protein 213，RNF213）基因的p.R4810K 变异，这一变异在亚洲人群中尤为普遍，并与疾病的严重程度和早期发病相关。RNF213 基因的基因型与烟雾病的表型相关，比如纯合子c.14576g＞A 变异体与早发、严重症状和不良预后有关。

Wu 等证实RNF213 的突变与汉族烟雾病易感性有关，其p.R4810K 与A4399T 突变分别与缺血型烟雾病及出血型烟雾病相关。除了RNF213，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的一类基因和二类基因与烟雾病的发病机制明显相关，且基因位点会因种族的不同而出现巨大差异。

病毒感染，如EB 病毒和人类免疫缺陷病毒（HIV）也可能参与烟雾病的发病过程。分子标志物如细胞视黄酸结合蛋白1（CRABP-1）、基质金属蛋白酶（MMP）和基质金属蛋白酶抑制物（TIMP）的异常表达与血管异常增生相关。而脑血管数字减影血管造影（DSA）是烟雾病诊断的金标准。

2. RNF213 的生物学功能

RNF213 是近年来研究发现的与烟雾病发病有关的易感基因，定位于17 号染色体长臂上的一个区域。RNF213 基因编码是一种含有5 256 个氨基酸序列的蛋白质，该蛋白质包含一个AAA 三磷酸腺苷（ATP）酶的结构域和E3 泛素连接酶结构域。E3 泛素连接酶可以对特定蛋白质泛素化，进而使蛋白酶体降解，影响细胞内转录调控、信号传导、炎症、凋亡等生命活动。

研究发现，烟雾病的病理改变主要为颈内动脉末端平滑肌细胞和纤维细胞增生引起内膜增厚、内膜弹力层不规则破坏及中膜的变薄、退化。RNF213 在脑血管生成和重塑中发挥作用，其功能丧失或发育不全可能会导致活化T 细胞核因子1（NFAT1）和丝蛋白A两种底物无法降解。RNF213 缺乏可能导致血管脆弱，内膜变薄，在应激及继发性损伤等情况下，更容易受血流动力学影响，从而促进烟雾病的发生及发展。

RNF213 敲除和敲入小鼠均未自发烟雾病，这一实验结果证实了除RNF213 异常之外，自身免疫反应、感染等继发损伤也可能是烟雾病发展所必需的。

3.　RNF213 多态性及变异性与相关血管病变

研究表明，除烟雾病以外，颅内动脉狭窄（intracranial artery stenosis/occlusion，ICASO）冠状动脉、肺动脉和腹主动脉的病变也被证实与RNF213 相关。ICASO 是缺血性脑卒中的重要病因。Miyawaki 等在对日本84 例非烟雾病性ICASO 病人与110 名正常人的研究中表明，RNFA213 p.R4810K 变异与非烟雾性ICASO 相关。有研究表明，携带该基因变异的ICASO 病人较无该变异的ICASO 病人趋向于年轻化，且多为女性，常伴有烟雾病家族史和脑卒中家族史，动脉狭窄程度更为严重。

颅内动脉瘤是指颅内动脉结构异常或压力升高引起的囊性膨出，多隐匿性起病，动脉瘤破裂后会引起严重的蛛网膜下腔出血，从而导致高死亡率和严重并发症。Zhou 等的研究表明，RNF213 变异增加了颅内动脉瘤的发病风险，提示RNF213 变异也可能是颅内动脉瘤发生的危险因素。Fukushima 等报道了1 例日本男性病人，在手术后反复新发颅内动脉瘤，对其基因检测后显示存在RNF213 p.r4810K 杂合变异，表明RNF213 p.r4810K 可能与反复新发动脉瘤的形成有关。

Sauvigny 等对38 例颅内动脉瘤病人进行外显子测序，结果表明，有3 例病人存在4 种RNF213 基因变异，分别为RNF213 p.L133M、p.1209N、p.2695V和p.W46771。以上研究表明，RNF213 p.R4810K 与颅内动脉瘤有一定关联，但仍需进一步研究验证。此外，RNF213 基因与冠状动脉疾病可能存在一定关联。

在最近一项涉及日本参与者的病例对照研究中，冠状动脉疾病病人RNF213 等位基因的微小变异显著多于对照组（2.04% 与0.98%，OR＝2.11，P＝0.017），校正风险因素后，相关性仍然显著［OR＝2.90，95%C（I 1.37，6.61），P＝0.005］。

在重复性研究中，在校正年龄和性别后，相关性仍然显著［OR＝4.99，95%C（I 1.16，21.53），P＝0.031］，但在进一步校正风险因素后，相关性不再显著［OR＝3.82，95%CI（0.87，16.77），P＝0.076］。然而，随后对168 000 例个体进行的全基因组关联分析表明，p.R4810K 与冠心病之间存在关联。

近年来，关于烟雾病合并肺动脉高压情况的研究报道越来越多。Ozaki 等研究表明，RNF213 p.R4810K 的纯合变异体可引起重度肺动脉高压。Hiraide 等对日本139 例肺动脉高压病人的研究显示，7.9% 携带RNF213 p.R4810K 变异的肺动脉高压病人对肺血管扩张剂治疗反应不佳，与携带骨成型蛋白受体2（BMPR2）变异（肺动脉高压的一种致病基因）阳性的肺动脉高压病人相比，预后更差［5 年生存率分别为0 和92%（33/36），P＜0.01］。

外周肺动脉狭窄（peripheral pulmonary artery stenosis， PPAS） 和RNF213 p.R4810K 变异纯合子的5 例病人中有2 例没有烟雾病。在306 例烟雾病病人中，3 例检测出PPAS，为RNF213 野生型，杂合子和纯合子。总之，RNF213 基因多态性可能在PPAS 发生过程中发挥作用。

4.　RNF213 p.R4810K 与脑血管病变

大脑中动脉狭窄闭塞性疾病（middle cerebral artery steno-occlusive disease，MCAD）是一种可导致缺血性脑卒中的血管疾病。动脉粥样硬化是MCAD的常见病因，但MCAD 也可能是烟雾病早期表现。一些家族性成员在家族性烟雾病中表现出MCAD。表明这些病例中MCAD 为烟雾病的不完全表达或早期阶段。在烟雾病中，脑血流动力学受损，可引起短暂性脑缺血发作和脑梗死，而扩张的、脆弱的烟雾血管破裂则会引起出血。

最近的研究表明，RNF213 是烟雾病易感基因，RNF213 p.R4810K 与MCAD 病人的烟雾病发展有关。Sasagasako 等在对60 例MCAD 病人的研究显示，RNF213 p.R4810K 突变与MCAD 进展为确定性烟雾病以及脑血管事件的发生率有关。Sasagasako 等研究中，RNF213 野生型组的中位随访期为68 个月，突变组为78 个月。在突变组中，36 例病人为杂合子，而1 例病人为突变纯合子。

携带RNF213 p.R4810K 病人发生动脉狭窄进展的可能性明显更高（P＝0.002），更需要行血运重建手术（P＝0.008），且更易发生脑梗死或出血（P＝0.011）。此外，对数秩检验表明，随访期间烟雾病的发展（P＝0.007）、狭窄进展（P＝0.010）和脑梗死或出血的发生（P＝0.026）存在显著差异。日本无症状烟雾病登记研究（AMORE 研究）将大脑中动脉或大脑前动脉近端部分狭窄而颈内动脉末端部分保持完整的半球指定为“ 可疑（Q）半球”。

对81个Q 半球研究发现，其中34%（18/53）携带p.R4810K突变的病人进展为烟雾病半球，3.6%（1/28）携带野生型等位基因的病人进展为烟雾病半球（P＝0.002），携带突变基因病人的半球表现出进展性动脉狭窄（P＝0.002）。研究结果表明，RNF213 p.R4810K 突变是MCAD 的危险因素，并且与MCAD 向烟雾病进展有一定相关性。

5. RNF213 p.R4810K 野生型与无症状新发脑出血

烟雾病流行病学研究表明，其年龄成双峰型，儿童期及成人期（30~40 岁），儿童期发病的烟雾病以缺血型为主，成人期发病以出血型较为常见。随着老龄化形势加剧，老年烟雾病病人检出率逐年增高。Hirano 等研究表明，出血事件是年龄＞60 岁的老年烟雾病病人最常见和最易恶化的因素。脉络膜前动脉和脉络膜吻合是老年烟雾病病人无症状非手术半球新发出血的预测因子。

与RNF213 p.R4810K 野生型比较，除了RNF213 p.4810K 杂合子组中有烟雾病家族史的病人比较高外，在基线特征、发作类型或影像学表现方面无显著差异。Torazawa 等探讨了RNF213 基因突变与烟雾病临床表型的关系。收集了139 例烟雾病病人的临床特征数据，并对RNF213 外显子进行测序，检测临床特征和血管造影结果与p.Arg4810Lys、p.Ala4399Thr 和其他罕见变异（RV）的相关性。

139 例病人中p.Arg4810Lys杂合子（GA 组）100 例（71.9%），野生型（GG 组）39 例（28.1%）。139 例病人中15 例（10.8%）检出14 种其他罕见变异，17 例（12.2%）检出p.Ala4399Thr。GG 组和p.Ala4399Thr 组大脑半球在诊断时表现为明显较少的缺血事件和较多的出血事件。在无症状的大脑半球，GG 组病人比GA 组病人更易出现新发出血，当伴有p.Ala4399Thr 或其他罕见变异时风险增加。在脉络膜后动脉中，GG 组新发出血发生率高于GA 组（P＝0.004）。野生型p.Arg4810Lys 是无症状烟雾病半球新生出血的危险因素。当伴有p.Ala4399Thr 或RVs 时，其危险性进一步增加。

6.　小结与展望

烟雾病是一种在东亚地区常见的疾病，其流行病学特征表现为年龄双峰型分布，随着人口老龄化逐渐加剧，老年烟雾病病人检出率逐年增高，出血事件成为该群体的主要问题。遗传因素在烟雾病的发病中扮演着关键角色，特别是RNF213 基因的特定突变与临床表型密切相关，影响着病人的缺血和出血风险。此外，脉络膜前动脉和脉络膜后动脉是否受累是老年烟雾病病人新发出血的重要预测因子。

也有研究表明，不同地区烟雾病的遗传背景存在差异，如东南亚烟雾病病人与RNF213 p.R4810K 变异无关，这强调了研究烟雾病全球分布和遗传异质性的重要性。这些发现对于烟雾病的临床诊断、治疗策略制定以及药物研发具有重要意义，提示未来研究需要深入探索烟雾病的发病机制，特别是在不同年龄和种族背景下的遗传和环境因素。烟雾病是一种存在复杂病因的特发性疾病，目前临床对于这种疾病尚无有效的治疗策略。

随着对RNF213 等基因与烟雾病关系的进一步研究，有望识别出更多与烟雾病相关的基因，为早期诊断和个性化治疗提供依据。同时深入探索烟雾病的发病机制，特别是在不同年龄和种族背景下的遗传和环境因素，能为制定个性化治疗方案提供更详尽的遗传学依据。对于烟雾病而言，预防策略和早期干预措施的发展将有助于降低高风险人群的发病风险。

来源：杜慧,张子川.烟雾病易感基因研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志,2025,23(11):1689-1692.

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