作者：徐 庆，昝 翔，曹培立，陈东燕 ，郭建忠，山西医科大学附属山西省人民医院神经外科

帕金森病作为第二常见的神经退行性疾病，其临床表现不仅局限于运动障碍三联征(运动迟缓、静止性震颤和肌强直)，更以复杂多样的非运动症状谱系为特征性临床表现。神经病理学和神经影像学研究揭示了PD 患者多巴胺能、胆碱能和去甲肾上腺素能等多种神经递质系统的退化与认知功能的下降存在密切关系。

PD 的认知功能可由早期执行功能下降的轻度认知障碍(mild cognitive impairment in PD，PD-MCI)进展到帕金森病痴呆(Parkinson disease dementia，PDD)，这一过程显著影响患者的语言能力，记忆力、视觉空间能力和执行能力，从而严重降低其生活质量。

神经调控技术(neuromodulation)是指通过电刺激、超声、磁场或其他方法调节中枢、外周或自主神经系统的神经信号，其核心目的是改善、恢复或调节神经系统的生理过程，以此来治疗各种疾病。目前神经调控对PD治疗的方式主要为侵入性神经调控技术:脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)，及非侵入性神经调控技术:经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)、经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)、经颅交流电刺激(Transcranial alternating current stimulation，tACS)。

与传统药物治疗相比，神经调控技术展现出动态可调、靶向性强等独特优势，但是神经调控对PD 认知障碍治疗的有效性尚未达到共识，主要原因包括认知功能评估方法的局限性以及刺激靶点和参数选择的差异。本文现围绕上述神经调控方式对PD认知功能的影响进行综述。

1.侵入性神经调控技术

1.1 DBS技术

DBS(脑深部电刺激)作为功能神经外科领域的革命性技术，通过立体定向植入电极，利用电刺激对异常神经环路进行精准调控。尽管DBS的确切作用机制尚未完全阐述，但目前最被广泛接受的假设认为，DBS通过抑制或破坏病理活动模式(例如β波段振荡)，从而调节过度活跃的基底神经节系统。该技术最初应用于慢性疼痛治疗，随着研究深入，现已成为难治性运动障碍的标准疗法，对运动迟缓、震颤、肌张力障碍等病症具有显著疗效。此外，DBS技术在阿尔茨海默病、癫痫和某些精神疾病的治疗中也得到了广泛应用。

目前自适应深部脑刺激(adaptive deep brain stimulation，aDBS)系统已经通过欧盟CE认证进入临床实践，实现了从传统“开环”DBS到“闭环”范式的转变，通过局部场电位(local field potential，LFP)动态调整脑刺激参数，这一新技术有望推动DBS治疗向更智能化、个性化的方向发展。

1.2 DBS刺激靶点

丘脑底核(Subthalamic nucleus，STN)和苍白球内侧(Globus pallidus internal Segment，GPi)是PD 患者DBS治疗的主要靶点。与GPiDBS相比，STN DBS在减少多巴胺能药物需求方面效率更高，而GPiDBS在改善异动症方面更具优势。因此，以减少药物剂量为主要目标的患者可优先考虑STNDBS，而存在认知功能下降或情绪障碍问题的患者，则建议优先考虑GPiDBS，且GPiDBS 术后导致神经认知下降的风险较STNDBS更低。

丘脑腹侧中间核(ventral intermediate nucleus，Vim)和丘脑后底区(posterior subthalamic area，PSA)DBS虽能够有效的减少PD 所产生的震颤，但是对运动缓慢和强直等其他运动症状改善有限，Vim 和PSADBS通常耐受性良好，但部分患者的语言流利度和语言产生会受到影响。此外，左侧VimDBS对一些患者的语言抽象、单词回忆和语言记忆表现出负面影响。目前STNDBS在临床应用中已逐步取代VimDBS。

目前，与认知功能减退紧密相关的胆碱能靶点，例如脚桥核(posterior pedunculopontine nucleus，PPN)和Meynert基底核(nucleus basalis of meynert，NBM)，正受到越来越多的关注。这些靶点被认为在缓解PD患者的中轴症状和认知缺陷方面发挥着关键作用。Cappon等的研究发现部分PD患者在NBM DBS后认知功能稳定，延缓了痴呆的进程。还有研究表明NBM DBS耐受性良好，但没有持久的认知改善，晚期PD患者对NBM DBS反应较差，这可能与广泛的神经网络损伤有关。

除此之外，多靶点联合刺激(如STN/GPi与PPN/NBM)的疗效优于单一靶点。此外，诸如黑质网状部、丘脑中央中核-束旁核复合体等新型治疗靶点亦持续受到关注。然而，这些新靶点的研究主要集中在单中心的小规模患者群体中。因此，这些新靶点单独或与传统靶点联合使用对PD 患者的疗效及安全性仍需进一步验证。

1.3 DBS对PD认知功能的影响

(1)DBS对语言能力的影响

语言能力涵盖语言的流利度、语音质量、隐喻理解、音素产出等多个维度。一篇纳入3293名PD 患者的荟萃分析中发现，STNDBS导致语义流利度下降15%、音素流利度下降17%，尽管DBS对命名能力和语音质量有一定改善作用，但其可能加剧自发语音、发声和发音功能的恶化。

DelBene等研究表明，在语言处理方面起主导作用的左半球单侧植入STNDBS的患者的语言流利度下降，而右侧STN DBS的患者语言流利度增加且反应抑制能力增强。在刺激参数方面，130Hz的频率刺激是治疗PD运动症状有效方法，但会导致语音的清晰度和语言的流利度下降。

有研究表明10Hz和60Hz的低频刺激能够改善患者的发音和语言的流利度。构音障碍是DBS术后最常见的副作用，多数研究表明接受GPi或STNDBS的PD患者术后3天到6个月中语言流利度会下降。但其潜在机制仍存在争议，可能与病情的进展、手术微损伤和术后的并发症有关。Okun等的研究中将DBS术后延迟刺激组与DBS术后即时刺激组对比，发现两组患者语言流利度下降无明显差异。LeimbachF等的研究结果证实了语言流利度下降与手术本身相关，并且DBS在打开时产生的急性刺激不会对语言流利度产生即时影响。

Lee等研究发现，STN 背侧θ刺激(5~12Hz)较无刺激而言，总体语言流利度提升19%，较背侧γ刺激(130Hz)整体语言流利度提高了30%，尤其以情景语言流利度提高为主(与无刺激相比增加30%，与背侧γ 刺激相比增加55%)。

(2)DBS对执行能力的影响

执行能力是一种用于控制复杂的、以目标为导向的思维和行为的能力，其中包括工作记忆、抑制控制、注意力等复杂认知过程。一项纳入32项研究的系统分析发现，DBS术后患者的Stroop测试表现下降，反应抑制能力和任务完成速度降低，其中的一项研究还发现，术后6个月患者自我纠错能力出现缺陷且反应时间延长。

另一项研究表明，DBS组在Stroop测试中阅读时间的负向变化显著大于最佳药物治疗组，在有干扰的情况下，这种变化更为明显，且测试错误率更高。然而也有研究对27名早发帕金森病患者进行术前和术后共2年的随访，使用MoCA和MMSE量表评估患者手术前后的认知状态，发现除语言功能下降外，视觉空间和执行能力评分并未发生有意义的变化。

(3)DBS对记忆能力的影响

记忆能力涉及信息的编码、储存和提取，包括感觉记忆、短期记忆、长期记忆、即时回忆等。荟萃分析显示DBS治疗后(STN 或GPi)，患者的延迟回忆的标准化均值差为-0.13，并且在DBS组与接受药物治疗组比较时，标准化均值差为-0.40，这表明DBS组的表现更差。而即时回忆能力在DBS治疗后未观察到显著差异。延迟回忆的下降可能与执行功能(如信息处理速度)的恶化有关，而非单纯的记忆存储问题。

(4)DBS对其他认知能力的影响

在其他认知领域(如视觉空间能力、整体认知能力)，不同研究出现了互相矛盾的结果，这可能与患者的发病年龄、入组标准、评估量表以及PD病程的进展有关。部分研究发现，患者术后12个月较6个月相比，除了语言功能外，整体认知、执行能力、记忆力有改善的趋势。最新的研究指出，DBS术后微损毁期间，与认知功能相关的默认网络、执行控制网络、背侧注意网络的功能连接都出现广泛下降。这可能是PD患者DBS术后认知功能下降的潜在机制。

关于aDBS的研究方面，仅有一项个案研究印证了aDBS在长期应用中优于传统DBS，患者在8 个月时间内QoL评分持续改善，但这项研究仅有1例样本，且缺乏针对具体认知邻域的分析。总体而言，DBS对PD患者认知功能的影响是复杂的，目前最明确的负面影响是语言功能和执行能力的下降，尤其是语言流利度的下降。未来的研究需要明确神经环路与认知的关联，开发出基于认知状态的闭环刺激策略，以及评估DBS长期治疗的安全性。

2.非侵入性神经调控

非侵入性神经调控是通过电、磁场等方法作用于大脑皮层，可逆的调控神经元活动，主要包括经颅磁刺激(TMS)、经颅直流电刺激(tDCS)、经颅交流电刺激(tACS)等。相对于DBS，非侵入性神经调控具有更高的安全性，避免了手术及术后并发症的风险，但其在改善PD 患者运动症状方面效果较DBS差。在非侵入性神经调控中，刺激部位、频率、强度和治疗持续时间均可能影响其治疗效果，其在PD认知改善中的临床应用仍需深入探索。

2.1经颅磁刺激(TMS)及其刺激靶点

经颅磁刺激是一种无疼痛的神经调控技术，通过电磁感应刺激大脑神经细胞，调整磁脉冲的强度和频率来刺激或抑制神经回路。TMS根据脉冲参数的不同可分为多种类型，临床常用类型主要为重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)和θ爆发刺激(theta burst stimulation，TBS)。rTMS通过刺激频率改变皮层的兴奋性，高频rTMS(≥5Hz)诱导皮层兴奋，而低频rTMS(≤1Hz)抑制皮层兴奋。θ爆发刺激也可分为间歇性θ爆发刺激(iTBS)和连续性θ爆发刺激(cTBS)，也同样可以对皮层产生兴奋和抑制作用。

一项纳入1473名患者的荟萃分析比较不同TMS方式对PD患者认知功能的影响，结果显示高频rTMS 显著提高MoCA 和MMSE评分(平均差差异分别为-4.54分和-3.63分)，尤其在视觉空间、语言、抽象和延迟回忆等方面，低频rTMS改善了UPDRSI评分，iTBS 则增强了语言和延迟回忆能力，这表明高频rTMS在改善认知方面可能更具有优势。

另一项分析也印证了高频rTMS能够改善认知这一观点，并提示高频rTMS在治疗抑郁症时具有良好的疗效。还有荟萃分析显示，与假刺激组相比，TMS能够改善工作记忆能力，且年龄越大的患者经过TMS后工作记忆能力改善越明显，这表明老年人可能存在更大的认知改善潜力。背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)是TMS改善PD认知的主要靶点，DLPFC是中枢执行网络的核心大脑区域，与执行功能、注意力和视觉空间能力密切相关。多项研究表明，多次高频rTMS刺激DLPFC 能有效增强患者执行功能。

一项研究显示，右DLPFC高频rTMS(25Hz)后，MMSE和MoCA 评分在刺激后1~2个月内持续高于基线及假刺激组，这说明高频rTMS能够改善认知能力，且疗效可以维持1到2个月。除了DLPFC 区外，治疗指南中还推荐刺激额下回和右顶叶皮层改善PD患者的认知能力和学习功能。

2.2经颅直流电刺激(tDCS)及其刺激靶点

经颅直流电刺激(tDCS)是非侵入型神经调控的另一种常见方式。它通过头皮上放置的电极所提供的直流电来调节神经活动，阳极tDCS 使静息膜电位去极化增加皮质兴奋性，而阴极tDCS 使静息膜电位超极化而降低皮质兴奋性。一项研究比较了初级运动皮层(M1)、腹内侧前额叶皮层(ventromedial prefrontal cortex，vmPFC)和DLPFC等部位经tDCS刺激后对PD患者双重任务表现的即时影响，结果显示tDCS刺激M1和左DLPFC 可分别改善PD患者的运动和认知功能。

Pereira等在一项交叉随机对照实验中纳入16名PD 患者，分别在DLPFC和左颞顶叶皮层施加2mA、20分钟的阳极tDCS，结果发现DLPFC 的tDCS通过增强额顶网络功能连接，显著改善了PD患者的音位流畅性，但对语义流畅性效果有限。Aksu等在一项随机双盲对照实验中发现，左侧DLPFC 重复刺激后，PD患者执行功能和情景记忆能力增强且效果持续1个月。

除了单独使用tDCS外，Wong等研究评估了tDCS与跑步机训练联合治疗的效果，与假刺激组相比，实验组的PD 患者在认知双重任务行走测试有更好的表现。但也有研究发现，单次tDCS刺激左DLPFC后对PD 患者视觉工作记忆和抑制控制并没有产生正面的即时影响，这可能由于tDCS刺激具有累积效应，需要多次刺激才能显现出治疗效果。一项荟萃分析结果显示tDCS对PD患者认知功能的影响不显著，且存在异质性。

综上，tDCS可能具有改善PD认知功能的潜力，但需要大规模的临床实验优化刺激参数。未来在tDCS的研究方向应关注个性化治疗，考虑联合认知训练以获得更佳的疗效。

2.3经颅交流电刺激(tACS)及其刺激靶点

经颅交流电刺激(tACS)与tDCS类似，通过头皮上放置的电极所提供的交流电来调节神经活动。Del等的研究表明个性化tACS结合物理疗法可显著改善PD患者的认知功能，治疗后4周的MoCA评分显著提高。

Brak等认为tACS通过特定频率(如θ节律)调节脑震荡活动，增强前额叶与顶叶的相位同步，改善工作记忆与认知控制。除此之外，在对无PD的轻度认知障碍老年人认知功能的影响的研究中，Kim等发现30min的tACS 提高了Stroop任务和TrailMakingTestPartB 的性能。这些研究都表明tACS有作为PD认知障碍辅助治疗手段的潜力，但临床推广仍需解决异质性高，参数标准化不足等关键问题。

3.小结与展

望神经调控技术作为一种新兴的治疗手段，对PD患者认知领域的研究中展现出独特的优势，但仍有较多需要研究的问题，首先，目前的研究存在样本量小，实验中存在安慰剂效应等不足，这需要以后的研究中进行更大规模，更长期的临床试验保证实验结果的真实性。其次，神经调控技术与认知训练或药物治疗联合使用是否能发挥更强的协同效应还需要进一步研究。

最后，PD 患者认知方面的异质性体现在多个层面，包括临床亚型、病理机制、治疗反应等方面的差异，未来临床中应根据患者的个体特征制定个性化的神经调控方案。未来研究应结合神经生理信号、新型算法和跨学科技术，聚焦于多维度认知网络重塑，这不仅能改善PD患者的认知功能，还对其它神经退行性疾病的干预提供新范式。

来源：徐庆，昝翔，曹培立，等.神经调控对帕金森病认知功能的影响[J].立体定向和功能性神经外科杂志，2025，38(02):119-124.DOI:10.19854/j.cnki.1008-2425.2025.02.0010.

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