第六届北京安贞脑血管病论坛于2014年10月18日至10月19日在北京安贞医院学术报告厅隆重召开，医脉通作为官方合作媒体对本届论坛进行了全程报道。北京天坛医院神经内科常务副主任赵性泉教授在会议中做了题为“理性评估他汀临床使用的安全性”的精彩报告。赵教授指出在他汀获益的同时应兼顾其安全性，但他汀治疗的安全性问题有哪些？详细报告如下：

一、肝脏安全性

他汀类肝脏不良事件主要表现为肝酶升高，然而服用他汀药物获益远大于风险，肝酶升高不应该成为强化他汀治疗的障碍。孤立性肝源性转氨酶升高并不等同于肝脏损害，美国脂质学会（NLA）他汀安全性评估工作组指出：“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”肝酶升高不是肝脏功能受损的指标，胆红素升高更有意义，临床中更应关注胆红素水平。国内外指南均不建议频繁检查肝酶。

临床工作中对基础肝功能异常的患者能否使用他汀治疗？

GREACE肝功能亚组分析结果显示，阿托伐他汀可显著降低NAFLD患者的心血管终点事件，并显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能。

同样，2013ESC年会公布了评估基线ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治疗影响的IDEAL肝功能亚组分析，结果发现，基线ALT增高的患者与ALT正常者相比，强化阿托伐他汀治疗获益更多。

此外，2012年2月28日，FDA最新修改调脂药说明书：

1、取消定期检查肝功规定，改为开始用药前和有肝功不良症状时；

2、强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等，应咨询医师；

3、关注可能升高血糖水平而误诊为糖尿病">2型糖尿病（RR1.09~1.13）；

4、禁止与CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用，否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍。

他汀引起肝酶升高的特点为孤立的一过性的升高，长期预后良好。具体特点如下：常见于开始服用或增加剂量后12周以内；继续使用他汀，至今尚无引起肝衰竭的报道；无证据表明他汀与肝损伤及肝衰竭有关；即使不调整剂量，70%可自行下降（一过性肝酶异常）；减量/停药，肝酶多能恢复正常。

二、肌肉安全性

他汀引起骨骼肌损害的分类包括肌痛、肌病和横纹肌溶解。肌痛指肌肉疼痛或无力，伴或不伴激酶升高。肌病指肌酶升高大于10倍正常上限，伴随肌肉症状。横纹肌溶解指肌酶升高，往往大于10倍上限，伴随肌酐升高。

2011FDA不良事件报告系统数据客观看待他汀间肌肉安全性差异。2011FDA不良事件报告数据分析发现他汀肌肉安全性存在差异：瑞舒伐他汀与肌痛强相关；辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和激酶水平升高强相关；阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件风险相对较低。阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当。

他汀治疗引起肌损害的可能机制：

1、辅酶Q10（CoQ10）的缺乏：他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶，从而降低CoA10的血浓度，后者引起线粒体呼吸作用异常，导致肌肉症状和肌酶升高。

2、他汀类药物降低胆固醇的同时会阻碍维生素D的合成：由于胆固醇是体内合成维生素D的原料之一，他汀类药物降低胆固醇的同时会阻碍维生素D的合成，造成其不足。而维生素D作为一种重要的代谢原料，会影响肌细胞的代谢，和肌病的发生有一定的关系。

他汀对肌肉安全性的影响：

1、他汀引起的肌病，目前较为公认的治疗是降低他汀剂量、大小剂量交替、改用半衰期较长的他汀一周两次给药；

2、对于极少见的横纹肌溶解，则需要住院治疗，给予静脉内水化，碱化尿液，防止肌红蛋白沉积于肾小管；

3、关于CoQ10和维生素D的治疗，目前处于尝试阶段，证据还不充分。

三、肾脏安全性

药物引起肾毒性的条件为经肾脏代谢或排泄；药物本身对肾脏有毒性作用；肾功能减退对药物敏感性增加。超过90%的肾动脉狭窄由动脉粥样硬化引起。

对于肾病">慢性肾病患者长期用药风险增加，长期接受他汀治疗的风险获益如何？

对于基线存在蛋白尿者，他汀治疗初始6个月显著降低蛋白尿水平。CARE亚组分析显示，普伐他汀对中重度肾病患者，减慢肾功能不全的进展更明显。PREVEND IT研究发现，普伐他汀用于蛋白尿患者未能降低蛋白尿水平。头对头评估阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对蛋白尿和肾功能影响的PLANET研究结果提示，他汀的肾脏保护存在“异质性”，用于肾功能不全患者需参考药品说明书。

他汀用于肾功能不全患者剂量说明

综上所述，结果相互矛盾的临床实验，他汀治疗肾病患者需注意以下3点：对于肾功能不全和（或）蛋白尿的患者，他汀治疗降低心血管事件风险的获益是明确的；他汀治疗改善肾脏功能或减少尿蛋白的效果是不确定的；没有证据表明基础肾脏病会增加他汀治疗引起肾脏不良反应的风险。

四、癌症

荟萃分析显示，他汀治疗不增加癌症发生率和死亡率。而且，他汀治疗可降低乳腺癌发生的风险，具有水溶性的他汀和长期他汀治疗可能是有利于降低乳腺癌风险的两个因素。此外，有研究显示，他汀治疗可降低30%结直肠癌转移风险。他汀治疗肺癌和前列腺癌的结果还在探索中。

2012ACC一项最新研究显示，无服用降胆固醇药物史的低LDL-C水平患者罹患癌症的风险会提前数十年。Lavigne博士说：“并没有证据表明，使用他汀类药物会以任何方式诱发癌症的罹患风险。我们可以肯定的说，在诊断为癌症的很多年之前，癌症与低水平LDL-C之间的关系已经存在了。”

五、新发糖尿病

FDA声明，他汀类药物需增加可能引起血糖升高方面的副作用等警示信息。在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高，FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加。

六、种族差异

2013年瑞舒伐他汀文字说明书中指出，由于在亚裔人群中瑞舒伐他汀血药浓度增加，因此瑞舒伐他汀在亚裔人群的起始剂量为5mg。药理学研究证实，瑞舒伐他汀在亚裔人群的血药浓度是高加索人群的2倍，用于亚裔人群需要调整剂量。2013年英国电子药品摘要提示，瑞舒伐他汀在亚裔人群中推荐起始剂量为5mg，40mg禁用于亚裔人群。

为什么亚洲人血浓度高2倍？——与SCLO1B1基因多态性相关

SCLO1B1转运体有三种基因型，依据其对肝脏内他汀代谢的影响分为正常型（T/T）、杂合子型（T/C）和纯合子型（C/C）。

√ T/T基因型（缬氨酸/缬氨酸）：术正常代谢型（约占70%）携带此基因型患者能对他汀进行正常代谢，此类患者推荐使用标准剂量的他汀以降低LDL-C和心血管事件风险。

√ T/C基因型（缬氨酸/丙氨酸）：属中间代谢型（约占26%），携带此基因型的患者对他汀的代谢能力降低，这类患者使用他汀治疗发生肌病的风险增加4倍，且降LDL-C的能力降低（SCLO1B1*5）。

√ C/C基因型（丙氨酸/丙氨酸）：属弱代谢型，携带此基因型的患者对他汀代谢能力显著下降，这类患者使用他汀治疗发生肌病的风险增加17倍！

七、他汀治疗的不良反应监测

• 告知患者一些药物、食物或添加剂与他汀有相互作用。告知患者当出现肌肉症状如肌痛、疲乏或软弱时应及时就医。

• 开始他汀治疗之前，如果患者患有持续的无法解释的肌痛，检查肌酸激酶仍超过5倍，不要启动他汀治疗，如果升高不到5倍，以小剂量开始他汀治疗，如果患者既往耐受他汀治疗，新近出现肌痛或肌无力，考虑非他汀因素，对于无症状他汀治疗患者，无需检查CK。

• 开始他汀治疗之前，还应检查肝酶，治疗3个月内和1年时应复查肝酶，如无问题此后无需复查。如果肝酶升高不到正常上限的3倍，不要常规性地排除该患者使用他汀。

• 不要仅因为糖化血红蛋白升高即停止他汀治疗。

• 妊娠是他汀禁忌症，禁止使用。

• 提醒患者在处理好药物相互作用或疾病后及时重启他汀治疗。

八、如何处理他汀不耐受？

• 寻求患者的最大他汀耐受剂量。

• 无论何种他汀、何种剂量均可降低心血管疾病风险。若高强度他汀治疗出现不良反应，应考虑以下方案：停药，症状消失后重启他汀，观察症状与他汀是否存在相关性；保证治疗强度，降低药物剂量；改变药物种类，降低治疗强度。

• 不要使用辅酶Q10或维生素D缓解肌肉症状。目前尚无证据支持此类药物治疗存在获益。

九、总结

√ 他汀安全性不良反应发生情况：中低剂量他汀治疗不良反应风险低，但临床用药仍需监测；当使用大剂量、老年、存在合并症、药物相互作用等危险因素时，用药后应严密监测。

√ 高风险人群风险获益比：基础肝功能异常患者，使用前应评估肝病变性质、心血管风险，如利大于弊，则可保肝治疗，严密监测同时慎用他汀类药物；基础肾病患者接受他汀治疗是较安全的。

√ 他汀类药物用于绝大多数患者是安全有效的，临床实践中无需为预防不良事件而减少他汀使用。

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