重症肌无力（MG）是一种慢性自身免疫性神经肌肉疾病，以神经肌肉接头信号传导障碍所致波动性肌无力为特征，最常见的致病抗体为抗乙酰胆碱受体（ACh）抗体。临床治疗分为对症治疗（直接改善肌力）与免疫调节治疗（调控免疫系统），对症治疗为MG首选方案。溴吡斯的明是重症肌无力首选对症药物；但多数患者单药治疗效果不佳，目前 69% 的重症肌无力患者需联用免疫抑制剂。尽管新型免疫调节剂研发已取得显著进展，但其临床广泛应用受限于高昂成本及长期安全性数据缺乏。

阿米吡啶（又称 3,4 - 二氨基吡啶）是短效钾通道阻滞剂，可阻断突触前钾离子外流、延长突触前神经末梢动作电位时程，进而促进乙酰胆碱释放至突触间隙，是兰伯特 - 伊顿肌无力综合征（LEMS）的一线治疗药物。荷兰自 1989 年起使用缓释阿米吡啶，相比普通剂型血药峰浓度更低、副作用更少。阿米吡啶作为溴吡斯的明辅助用药，目前主要用于肌肉特异性激酶（MuSK）抗体阳性重症肌无力患者。AChR抗体阳性重症肌无力患者中，其应用仅见于少量观察性研究，尚无随机对照试验数据。一研究旨在评估溴吡斯的明控制不佳的 AChR 阳性重症肌无力患者联用阿米吡啶缓释剂的疗效与安全性。

研究设计

IMPACT-MG是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验，分为两部分：第一部分评估溴吡斯的明单药在重症肌无力患者中的疗效与成本效益；第二部分再次随机化，评估阿米吡啶联合溴吡斯的明的疗效与安全性。该研究仅报告试验第二部分结果，旨在评估阿米吡啶缓释剂（amifampridine MR）作为稳定溴吡斯的明治疗的附加用药，其疗效与安全性。

受试者按 1:1:1 比例随机分配至 3 种治疗序列：阿米吡啶缓释剂 30 mg、阿米吡啶缓释剂 60 mg、或安慰剂。每个治疗周期为 5 天，周期间设 2 天洗脱期。受试者每日两次服用 15 mg（阿米吡啶缓释剂 30 mg）、30 mg（阿米吡啶缓释剂 60 mg）或匹配安慰剂，全程维持试验前溴吡斯的明剂量不变。

主要终点为两种剂量阿米吡啶与安慰剂相比，重症肌无力损害指数（MGII）评分的差值。预设次要疗效终点包括重症肌无力日常生活活动量表（MG-ADL）、定量重症肌无力评分（QMG）、修订版 15 项重症肌无力生活质量量表（MG-QoL15r）、9 项用药满意度问卷（TSQM-9）评分较安慰剂的变化。

图1研究设计概要

研究包括筛选期、第一部分（溴吡斯的明对比安慰剂，结果另行发表）、第二部分及开放延伸期。筛选期内无法完成初始洗脱的受试者不纳入第一部分，若符合入排标准可直接进入第二部分；其余受试者需先完成为期 2 周的第一部分，再进入第二部分。第二部分中，受试者按 1:1:1 比例、采用拉丁方设计随机分配至 3 种治疗序列（阿米吡啶 30 mg、60 mg、安慰剂），每个序列均为双盲连续用药 5 天，周期间设 2 天洗脱期。每个治疗周期第 5 天进行疗效评估。第二部分结束后，继续使用阿米吡啶的受试者于 3 个月（电话随访）及 6 个月进行随访。

2023 年 3 月至 2024 年 2 月，共纳入 20 例受试者（女性 11 例、男性 9 例）；中位年龄 60 岁，女性占 55%，中位病程 5 年，中位 MGII 评分 29 分。

主要终点 MGII 评分：阿米吡啶 30 mg 组与安慰剂组相比，校正均数差值为-1.0（95% CI：-4.1~2.0，P=0.681）。阿米吡啶 60 mg 组与安慰剂组相比，校正均数差值为-1.7（95% CI：-4.7~1.4，P=0.379）。两种剂量阿米吡啶与安慰剂相比，MGII 评分均无统计学显著差异。

次要疗效终点结果与主要终点一致：MGII 眼部亚评分、MGII 全身亚评分、QMG、MG‑ADL、MG‑QoL15r 及 TSQM‑9 评分，较安慰剂均无统计学显著差异。药代动力学参数与 MGII 评分无统计学显著相关性。阿米吡啶缓释剂药代动力学特征符合一级吸收、线性消除的二室模型。协变量 NAT2 基因型与阿米吡啶清除率显著相关。模型拟合的阿米吡啶缓释剂药代参数：30 mg 组峰浓度（Cmax）均值 18.3±6.4 ng/mL，60 mg 组峰浓度均值 38.3±16.3 ng/mL。30 mg 组达峰时间（Tmax）均值 98.7±43.3 min，谷浓度（Ctrough）均值 2.1±2.3 ng/mL，稳态血药浓度‑时间曲线下面积（AUCτ）均值 117.7±47.8 ng・h/mL；60 mg 组 Tmax 均值 91.6±29.7 min，Ctrough 均值 5.8±5.0 ng/mL，AUCτ 均值 248.5±126.5 ng・h/mL。两组消除半衰期（t1/2）相近，30 mg 组 4.4±1.5 h，60 mg 组 4.4±1.4 h。药代参数与 MGII 评分无相关性。

图2 不同治疗条件下稳态血药浓度 - 时间曲线下面积与主要终点的相关性

每个点代表 1 例受试者，连线连接同一受试者不同治疗阶段的检测值；不同颜色代表不同治疗组：安慰剂、阿米吡啶 30 mg、阿米吡啶 60 mg。数据基于阿米吡啶缓释剂群体药代动力学模型（二室线性模型）建立，共纳入 20 例受试者，其中 8 例有实测曲线下面积（AUC）数据，其余 12 例暴露量由模型预测。该图显示，阿米吡啶剂量越高，稳态 AUC 越大，但不同受试者 MGII 评分与稳态 AUC 无关联。

不良事件发生率：安慰剂组 6 例（30%）、阿米吡啶 30 mg 组 12 例（60%）、阿米吡啶 60 mg 组 15 例（71%）。阿米吡啶组最常见不良事件为感觉异常、乏力、麻木、头晕、睡眠障碍。3 例受试者因不良事件提前停药，停药原因主要为麻木、感觉异常、焦虑、头晕、恶心，所有参与者的不良事件在停用研究药物后均改善。

讨论

IMPACT‑MG为随机、双盲、安慰剂对照交叉试验，评估溴吡斯的明控制不佳的 AChR 抗体阳性重症肌无力患者，联用阿米吡啶缓释剂的疗效与安全性。主要终点 MGII 评分无显著组间差异，次要疗效终点亦均无统计学意义。阿米吡啶组不良事件发生率高于安慰剂组，最常见为感觉异常、乏力、麻木、头晕、睡眠障碍，3 例因不良事件停药。药代动力学分析未显示暴露量与疗效相关。

研究的优势包括严格控制的研究程序，例如所有患者在整个研究期间由同一研究者评估，以及纳入了一套全面的患者报告和研究者评估的结果测量指标，从而能够对治疗效果进行彻底评估。此外，该研究具有强大的数据完整性，无脱落，主要结果数据完整（100%），次要结果数据近乎完整（>99%）。

结论

在AChR抗体阳性重症肌无力（MG）患者中，在溴吡斯的明基础上加用阿米吡啶并不优于单独使用溴吡斯的明治疗，并且与更高发生率的不良事件相关。该研究提供了I类证据，表明在AChR抗体阳性MG患者中，阿米吡啶作为溴吡斯的明附加治疗未显示优越性，且不良事件发生率更高。

参考文献：Remijn-Nelissen L, Bakker WR, van Gelder T, et al. Efficacy and Safety of Amifampridine in Myasthenia Gravis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Crossover Trial. Neurology. 2026;106(8):e214715.