Klotho是一种与长寿相关的蛋白，具有确切的神经保护作用。多项研究显示，较高的循环Klotho水平或KL-VS杂合基因型与AD风险降低及更好的认知表现相关，且这些保护性关联在APOE-ε4携带者中可能更为显著。然而，血浆Klotho水平如何与AD病理及认知表现相关联尚不清楚。本研究基于一个定义明确的中国队列，系统探讨了血浆Klotho水平与AD相关病理及认知结局在不同APOE-ε4状态下的关系。

本研究纳入来自粤港澳大湾区健康老龄化脑研究（GHABS）队列的354名参与者，探讨血浆Klotho水平与AD相关生物标志物（包括血浆p-Tau217、GFAP、NfL、Aβ PET、tau PET）以及多领域认知表现之间的关联。根据APOE-ε4携带状态进行分层分析，采用交互模型评估APOE-ε4是否修饰血浆Klotho与AD相关生物标志物或认知之间的关联。在APOE-ε4携带者中进一步进行中介分析，探讨AD相关病理和神经退行性标志物是否介导了血浆Klotho与认知结局之间的关联。

在APOE-ε4携带者中，较高的血浆Klotho水平与较低的AD相关生物标志物及更好的认知表现相关（图1-2）。

图2. 血浆Klotho与APOE-c4状态对血浆生物标志物、AB-PET测量指标及认知结果的交互作用

血浆Klotho与APOE-ε4状态在血浆p-Tau217、GFAP、NfL、Aβ PET负荷及多项认知指标上存在显著或临界显著的交互作用（图2），提示一种APOE-ε4依赖性的关联模式。

在APOE-ε4携带者中，中介分析进一步显示，Aβ-PET（Composite AV45）SUVR、血浆p-Tau217、GFAP和NfL分别介导了血浆Klotho水平与MoCA评分之间74.6%、66.5%、53.8%和52.3%的关联（图3）。

图3. APOE-ε4携带者中Aβ-PET及血浆生物标志物对血浆Klotho与认知关联的中介效应分析

同样，Aβ-PET、血浆p-Tau217、GFAP和NfL分别介导了血浆Klotho与词语流畅性表现（VFT评估）之间51.4%、48.5%、44.4%和48.0%的关联（图3）。

本研究表明血浆Klotho是一种APOE-ε4依赖性的保护因子，可能通过减轻AD相关病理改善认知表现。