图 1 中枢神经系统内神经胶质表面抗体的作用靶点:

神经元表面抗体可靶向中枢神经系统内少突胶质细胞、星形胶质细胞或神经元表达的多种细胞表面抗原。

近十年来，对神经元表面抗体的认知显著提升，但治疗策略仍较为宽泛，以广谱免疫抑制为主。此类方案虽有效，但存在感染、代谢后遗症及肿瘤发生等不良反应风险。优化治疗策略，需要明确这类抗体的致病作用机制及其功能效应。

本文将聚焦经典与新发神经元表面抗体综合征的致病机制，区分体外、体内及离体研究证据，梳理当前对其致病通路的认知，并探讨如何据此制定更精准的治疗干预方案。

越来越多的研究证实， NGsAbs对其最终靶标可产生多样的功能性影响。本文对多种神经元表面抗体相关的体外、体内及离体免疫生物学证据进行总结（图 2、表 2）。

图 2  NGsAbs可通过多种途径发挥致病效应：

介导靶抗原内化，从而降低其在细胞表面的表达水平；结合 C1q 激活经典补体级联反应；通过 Fc 段与自然杀伤细胞（NK 细胞）相互作用，释放细胞毒性颗粒造成细胞损伤；直接作用于靶受体，发挥激动剂或拮抗剂样功能；改变靶蛋白与其他分子的相互作用，调控信号通路。

表 2 NGsAbs作用机制

目前已发现多种参与自身免疫病发病的单基因病因，例如AIRE、FOXP3等基因。这类先天性免疫缺陷较为罕见，单基因自身免疫病因外显率较高，但很少与中枢神经系统自身免疫相关。全基因组关联研究提示，多个遗传风险变异与多态性具有重要影响，其中关键集中于特定人类白细胞抗原（HLA）等位基因，尤其在以 IgG4 为优势抗体亚型的神经元表面抗体综合征中更为突出。在以 IgG4 介导为主的疾病中，如 LGI1 抗体、CASPR2 抗体及 IgLON5 抗体阳性脑炎，均与 HLA 等位基因存在强关联。 

NMOSD已被证实存在多个 HLA 风险等位基因，其中 HLADRB103 与 HLADPB105:01 在多个人群中均可检出，而其他报道的 HLA 等位基因重复性较差。此外，非 HLA 基因 STAT4、CYP7A1、IL17、CD226、PD1、CD40、CD58、CCR6 及 C4A 拷贝数均与 NMOSD 相关。

近期研究发现，杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）与 NMDAR 抗体脑炎相关：KIR2DL5B 拷贝数增加，以及 KIR2DL400103、KIR3DL300302 等位基因关联，而 HLA 相关性较弱。

文献报道的可能促进自身免疫发生的环境因素包括吸烟、农药、药物（尤其肿瘤治疗中的免疫检查点抑制剂或肿瘤坏死因子抑制剂）、精神应激及维生素D 缺乏。肠道菌群越来越被视为自身免疫的重要调控因素，病毒与细菌感染同样可触发自身免疫。

血脑屏障（BBB）可限制 IgG 等多种分子在外周与中枢之间的通透。促炎环境、促炎 T 细胞及其分泌的细胞因子（如 IL6）可增加血脑屏障对 IgG 的通透性。

关键问题在于，触发自身免疫的靶抗原来源于外周还是中枢，T、B 细胞在何处被激活。中枢来源抗原可通过脑膜淋巴管以可溶性形式或由脉络丛树突细胞摄取，引流至颈深淋巴结，并可启动自身免疫反应。值得注意的是，部分神经元表面抗体综合征与外周肿瘤相关；且血清抗体水平常高于脑脊液，提示这类抗原特异性 IgG 主要在外周产生。神经元表面抗体在中枢自身免疫病中的产生部位尚不明确，抗体分泌 B 细胞在颈深淋巴结与肿瘤组织中均有发现。

综上，遗传易感性、不可控因素（年龄、性别）、可控因素（环境暴露）及感染、肿瘤等触发因素，均参与神经元表面抗体介导自身免疫病的免疫生物学过程。未来仍需进一步研究中枢与外周 B 细胞耐受通路异常及其如何促使个体发病。

尽管多数神经胶质表面抗体介导的中枢神经系统疾病临床表现危重，但治疗管理已取得重大进展，患者预后显著改善。对于肿瘤相关神经系统自身免疫病，首要治疗是处理原发肿瘤。从免疫学角度，一线治疗常包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和 / 或血浆置换。对于复发高风险患者，二线治疗包括利妥昔单抗，以及环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤等。后者对 B、T 细胞功能具有广泛影响，主要通过抑制细胞分裂发挥作用，临床疗效不一。这类方案多为广谱免疫抑制，伴随感染、代谢后遗症及肿瘤风险等并发症。

本文重点介绍基于发病机制深入认识所衍生的新型精准治疗策略（表 3、图 4）。

表 3 神经胶质表面抗体介导中枢神经系统自身免疫病的治疗靶点

图 4 神经胶质表面抗体相关中枢自身免疫病的靶向治疗策略：

近年来研究进展不断拓展可用于药物干预的潜在靶点。多种治疗性单克隆抗体被用于靶向 B 细胞（浅蓝色）与 T 细胞（深蓝色），通过空间位阻阻断抗原结合、抑制 IgG 再循环或阻断补体级联反应。嵌合抗原受体 T 细胞（深灰色）与抗原特异性嵌合自身抗体受体 T 细胞（深灰色）亦可用于清除淋巴细胞库中的自身反应性 B 细胞。此外，对特定受体进行直接变构调节，可恢复靶蛋白的正常功能。

中枢神经系统自身免疫病可由致病性细胞表面靶向抗体介导，靶抗原涉及多种神经胶质蛋白。这类疾病临床表现可极为严重。近二十年来，此类疾病的识别与快速诊断取得巨大进步，但常用治疗仍以广谱免疫抑制为主，副作用广泛，且目前极少方案能真正诱导疾病缓解。

本文总结了日益充分的证据：神经胶质表面抗体大多具有致病性，可通过内化、空间位阻、补体介导细胞毒性、直接调控靶受体或 Fc 介导效应等多种独特机制发挥作用。随着对神经胶质表面抗体免疫生物学与致病作用机制认识的不断深入，将为这类疾病开发更精准、可诱导缓解的治疗策略奠定基础。

作|者|介|绍

梁新明

• 南阳市中心医院神经内科病区副主任，副主任医师

• 擅长脑血管病、神经感染与免疫疾病的诊疗、神经影像、分析与治疗

• 参与编写《神经影像学》等著作5本，发表论文10余篇，SCI 4篇

• 中国研究型医院学会神经科学专业委员会委员

• 河南省医学会免疫学组委员

• 南阳市高血压分会副主任委员

其他作者：

谭庆晶：广西中医药大学附属第一医院神经内科

王逸聪：首都医科大学附属北京天坛医院