急性缺血性卒中（AIS）具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点，给社会和家庭造成了沉重的经济负担。近年来，通过开放侧支循环改善脑血流灌注的方法越来越受到重视，随着相关研究不断进展，大量研究已证实组织激肽释放酶（TK）补充治疗作为开放侧支循环的有效手段，可通过快速开启侧支循环、改善脑血流、挽救半暗带，成为AIS临床治疗领域的“潜力股“。

为推动TK的临床应用和发展，促进国内医师交流学习，“TK理论与临床创新2024区域论坛”正如火如荼开展，医脉通特邀中山大学孙逸仙纪念医院沈庆煜主任、惠州市第三人民医院常保强主任、潮州市人民医院曾培灿主任、揭阳市人民医院林哲聪主任、中山市人民医院卢奎主任，共同探索TK补充治疗开放侧支循环的意义及TK治疗AIS的临床应用价值。

沈庆煜主任：TK是人体内极为关键的内源性调节保护因子，在心血管系统中扮演着举足轻重的角色。TK在微循环、血压和血流的调节中起关键作用，对维持体内稳态或应对疾病具有重要性。TK负责产生促进局部血管扩张和长期血管形成的激肽（缓激肽和胰激肽），通过B2受体的上调和激活来发挥作用，特异性地增强炎症组织中的血流。在生理或病理状态下，炎症组织会刺激B2受体的上调，因此TK往往会对炎症局部组织产生血管扩张作用。无论是缓激肽还是胰激肽，它们都对血管新生具有长远作用。在心肌梗死组织或脑梗死组织中，TK可以刺激B2受体的上调，从而在病理状态下促进相应组织的供血。此外，在溶栓过程中通常使用重组组织型纤溶酶原激活剂（r-tPA），但内源性组织型纤溶酶原激活剂（tPA）同样是一个在病理状态下发挥重要抗凝作用的物质，缓激肽可增加内皮储存池tPA释放，发挥抗纤溶和抗栓的作用。

沈庆煜主任：TK成为国内外研究热点的重要背景在于，研究发现TK与急性缺血性疾病展现出了极为密切的关系，TK水平与AIS的发生、发展、治疗和预后都息息相关。首先，TK水平是AIS发生的独立危险因素。一项基于中国社区的横断面研究显示，缺血性卒中患者TK水平较低，在校正传统风险因素后TK与缺血性卒中风险依然呈负相关，这一现象提示TK水平可能是缺血性脑卒中的独立危险因素。其次，AIS的新发和复发与内源性TK呈负相关性。一项在中国开展的多中心、病例对照研究显示，血浆中TK水平与卒中的发生率和复发率呈负相关。从病理生理机制上看，TK在多种病理状态下（如心功能衰竭、肾功能衰竭、高血压等）大量消耗，导致其在人体内的整体水平偏低。因此，TK可能是疾病发展至关重要的危险因素。临床研究表明，TK补充治疗可以显著改善患者的功能预后，降低复发率。对于发生支架内再狭窄（ISR）的患者，TK的补充还可以改善其术后临床结局。此外，TK水平可能是独立的卒中预后指标，其下降往往提示AIS后预后不良以及容易复发等情况。因此，TK在急性缺血性疾病的预防和治疗中具有重要的潜在价值。

沈庆煜主任：尤瑞克林在临床上已经有近20年的应用历史，作为在国内AIS领域广泛应用的国家一类新药之一，尤瑞克林在临床实践中扮演着举足轻重的角色。早期应用尤瑞克林时，对其机制的理解主要聚焦于改善侧支循环的作用。随着近年来基础研究的深入，我们发现尤瑞克林在神经保护的多个环节都发挥着重要作用。尤瑞克林不仅能抑制神经兴奋性氨基酸的毒性作用，保护线粒体，还能促进血管新生，减少神经凋亡。在临床中，尤瑞克林的应用范围也在不断扩大。例如，对于前向循环较差的患者，使用尤瑞克林往往能立竿见影地改善神经功能。此外，对于即使已经接受了静脉溶栓或血管再通治疗的患者，尤瑞克林仍然能持续发挥神经保护作用，进一步改善神经功能。近年来研究提示，尤瑞克林对于合并有血糖异常（如糖尿病）或肾功能不良的患者可能具有额外的获益。

在使用尤瑞克林的过程中，也需要注意一些事项。首先，不能与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）药物连用。如果患者在之前48小时内使用过ACEI药物，那么就不能立即使用尤瑞克林，需要等待ACEI药物代谢完毕后再考虑使用。其次，在使用过程中，一定要对患者进行血压监测，并控制低速输注，以避免产生过低的血压。

常保强主任：当前，侧支循环因其对脑梗死患者预后的重要影响，已成为众多学者研究的焦点。一些研究者专注于探究动脉系统中的微小侧支循环，同时也有研究者关注高血压对侧支循环的影响，此外，还有研究者将目光投向了静脉循环对动脉侧支循环的影响。近年来，侧支循环的研究热度持续不减，研究者希望通过深入研究，找到更有效的靶点或治疗措施，以改善脑梗死患者的侧支循环状况，进而实现更好的预后效果。

在基础研究中，免疫组织化学染色显示，激肽B2受体在小鼠脑中组成性和广泛表达，缺血2h后，在显示缺血损伤迹象的细胞中上调，并且在缺血后24h在半暗带中持续上调。由此可见，缺血后B2受体只在缺血半暗带区域表达上调。卒中后TK可通过B2受体靶向性扩张缺血区血管改善血流，保护细胞免受卒中后数小时及数天期间的损伤因子损害，避免发生“盗血”现象而对患者的恢复产生不利影响。此外，脑缺血再灌注后TK水平及B1/2受体表达迅速上升，TK与B2受体浓度代偿趋势不匹配，提示需要补充TK水平。缺血半暗带的TK和B2受体代偿性升高，是侧支循环靶向开放的有效代偿机制。

研究显示，TK补充治疗可以快速主动靶向开启缺血区二级侧支循环，从而带来良好的临床获益。TK参与治疗的多个环节，可促进侧支循环的建立，改善神经血管的耦合。TK通过靶向激活激肽释放酶-激肽系统（KKS），水解产生激肽，促进NO等活性物质的释放，快速扩张缺血部位，改善脑血流的灌注，挽救缺血半暗带。基于TK的作用机制，其在侧支循环的开放方面具有重要的临床意义，也期待更好的临床研究结果出现。

常保强主任：TK补充治疗可选择性扩张缺血区软脑膜动脉，不会引起盗血。研究显示，选择性扩张大脑中动脉梗死（MCAO）脑缺血侧软脑膜动脉，对正常侧软脑膜动脉影响小，可能的原因是缺血区激肽B2受体密度的升高，引起作用的增强。TK补充治疗5分钟开启二级侧支，可快速改善脑血流。TK补充治疗可持续30天稳定建立二级侧支，挽救缺血半暗带。急性期发病6h内应用尤瑞克林效果更为显著，此外，对发病48h内的急性缺血性卒中患者的研究显示，治疗后尤瑞克林组缺血半暗带区的局部脑血流与对照组相比显著改善；TK补充治疗组患者的软脑膜侧支循环建立情况显著优于对照组。TK是《急性缺血性卒中侧支循环评估与干预中国急诊专家共识（2022）》和《急性脑梗死缺血半暗带临床评估和治疗中国专家共识（2021）》两部共识推荐的唯一选择性开放缺血区二级侧支的药物，可为患者带来良好的临床获益。

常保强主任：尤瑞克林为二级推荐，B级证据药物，临床应用历史悠久，在使用过程中安全性良好。静脉溶栓作为血管再通的重要手段，具有时间局限性，严格遵循溶栓时间窗是确保疗效的关键。然而，无论是静脉溶栓还是其他血管再通治疗，都存在临床局限性，如神经毒性风险、喉咙水肿等不良反应。静脉溶栓患者若早期应用尤瑞克林，疗效将会增强。研究显示，早期应用尤瑞克林并联合静脉溶栓治疗具有多重获益，可改善血管储备功能，减少炎症介质，促进血管内生长因子，改善患者预后。综上，急性卒中患者静脉溶栓联合尤瑞克林早期应用具有良好的治疗价值。

曾培灿主任：侧支循环是一个相对的概念，是围绕缺血区形成的血液回流通路。按照不同的血流代偿途径，侧支循环可以分成三级循环途径：一级侧支为初级的脑侧支循环、前交通及后交通侧支；二级侧支为颅内和颅外动脉分支间的侧支、软脑膜侧支；三级侧支为新生血管。研究显示，二级侧支开放更有利于实现有效灌注，而三级侧支形成时间较晚，不利于改善急性期的灌注。AIS发生后，动脉阻塞使得阻塞区上游形成高压区域，血压升高可导致缺血区和正常脑组织的侧支开放。但只有缺血区的侧支开放才能带来有效的灌注，正常区域的侧支开放可能会引起“盗血”。在正常区域无差别的侧支开放，可能是临床结局不佳以及盗血的原因。因此，不是所有的侧支开放都有意义，只有能形成缺血区有效灌注的侧支循环建立才有价值，主动靶向性的打开缺血半暗带的侧支是AIS治疗的关键，其中主要是靶向开放二级侧支。

曾培灿主任：目前，医生在临床中对尤瑞克林已有十几年的用药经验，其开放侧支循环的作用也有充分的循证医学证据。不管是在治疗时间窗内进行了溶栓、取栓治疗的患者，还是超出治疗时间窗而无法进行溶栓、取栓治疗的患者，尤瑞克林对患者神经功能的改善都有良好的效果，临床使用尤瑞克林的患者的神经功能恢复时间也更短。根据药品说明书，尤瑞克林需用药三周，但在实际临床工作中，用药仅一周或两周，患者的临床症状即可得到明显改善。尤瑞克林得到了医生和患者双方的高度肯定，自从尤瑞克林被纳入国谈药品后，药品价格降低，对患者而言是更大的福音。

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