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6月28日，中国卒中学会第五届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2019在北京国家会议中心顺利召开。在脑血管病二级预防新策略论坛上，来自吉林大学第一医院神经内科的杨弋教授就“脑小血管病的药物治疗现状及进展”做了精彩的报告。

定义及分类

中国脑小血管病诊治共识中将脑小血管病（CSVD）做了定义：脑小血管病是指各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所致的一系列临床、影像、病理综合征。

根据发病机制，脑小血管病可分为腔隙性脑梗死、脑白质损害、脑微出血等（图1）。

图1

1. 腔隙性脑梗死

➤ 约占所有缺血性脑卒中的20%~30%；

➤ 2013年神经影像学血管改变报告标准（STRIVE）将腔隙性脑梗死进一步分为新发小的皮质下梗死和可能为血管起源的腔隙；

➤ 神经影像表现：穿支动脉供血区的新发脑梗死，DWI轴位上病灶直径＜20mm（图2）。

图2

2. 脑白质高信号

➤ Fazekas量表（0-6分）：对脑室旁和深部白质分别评分后相加（表1）。

表1

➤ 影像学表现（图3）

图3

3. 脑微出血

➤ 影像表现：在T2*GRE和其他对磁化效应敏感的序列（如SWI）上表现为直径2-5mm的圆形、卵圆形信号缺失灶，直径最大不超过10mm，边界清楚，在T2*GRE上表现出高光溢出效应（图4）。

图4

4. 脑淀粉样血管病

➤ 影像表现：SWI上常表现为脑叶多发微出血及皮质表面铁沉积（图5）。

图5

5. 血管周围间隙

➤ 影像表现：直径通常＜3mm，而腔隙性脑梗死、白质高信号直径通常＞3mm。PVS沿血管走行，通常在基底节下部最为明显。扩大的血管周围间隙与脑小血管病密切相关（图6）。

图6

6. 脑萎缩

➤ 影像表现：脑组织减少，脑室增大，脑沟增宽（图7）；

➤ 脑小血管病引起的脑萎缩指脑组织体积减小，不包括外伤或脑梗死引起的局部体积减小。

图7

药物治疗

1. 腔隙性脑梗死的药物治疗

1）控制血压：

➤ 高血压是CSVD最重要的危险因素；

➤ 根据SPS3研究结果，对于脑小血管病的二级预防，血压应控制在130mmHg以下；

➤ 许多研究表明，血压变异性在脑小血管病的发展过程中起重要作用。ElaineKu等对SPS3研究中强化降压组患者的血压变化趋势进行了分析，发现较小的血压变异性可以降低患者死亡率、卒中复发率以及严重血管事件发生率；

➤ 除了要求常规降压达标外，建议使用CCB、RAS阻断剂等减少血压变异性的药物。

2）抗血小板：

➤ CHANCE研究显示，对小卒中或高危TIA使用双重抗血小板治疗21天，较单抗可减低1年卒中复发率，且不增加出血几率；

➤ POINT研究发现，对小卒中或高危TIA使用双重抗血小板治疗90天，较单抗可降低90天严重缺血事件发生率，但增加严重出血发生率；

➤ 抗血小板与CMB：发表在Stroke上的一项研究纳入了2083例发生缺血性卒中后持续使用抗血小板药物5年的患者。研究发现，发生缺血性卒中1年以内，即使对于CMB数量≥5的患者，发生缺血事件的风险仍大于出血的风险；在脑梗死发生后1年内，即使存在较多CMB，缺血的风险仍然高于出血，仍需抗血小板治疗。

3）静脉溶栓：

➤ 静脉溶栓与CMB：

随着CMB数量的增加，溶栓后出血转化的比例随之增加；此外，还有两篇meta分析显示CMB与溶栓后sICH有关。但由于缺乏针对这一问题的高质量RCT，且基线核磁提示CMB的患者数量较少，目前指南认为溶栓带来的获益大于CMB带来的风险，因此并未将CMB列为溶栓禁忌症。

➤ 静脉溶栓与WMH：

脑白质疏松（尤其是严重的脑白质疏松）会增加溶栓后sICH的风险；然而，这篇meta分析同时发现，即使对于脑白质疏松的患者，静脉溶栓仍能改善3-6个月患者的功能结局。

➤ 静脉溶栓与小卒中：

2018年发表在JAMA上的PRSISMS研究共纳入了313例轻型非致残性卒中，随机分至静脉溶栓组和抗血小板组，结果显示：相比于抗血小板，静脉溶栓不能增加患者获益。

因此，对于怀疑新发腔梗且尚处在时间窗内的患者，应遵循指南予以静脉溶栓；CMB、WMH会增加溶栓后sICH的风险，决策时需考虑这一因素，充分评估溶栓带来的获益能否超过出血的风险；对于轻型非致残性卒中，溶栓的获益不明确，2018中国急性缺血性卒中诊治指南已将其列为相对禁忌证。

4）他汀类药物：

➤ 他汀是缺血性卒中二级预防中的重要一环，具有降脂、抗炎、改善血管内皮细胞功能的作用；

➤ SPARCL研究结果显示，80mg/d阿托伐汀对大血管病变和小血管病引起的缺血性卒中都有预防效果；

➤有研究显示，他汀可以稳定血脑屏障，这在脑小血管病的治疗中可能有独特作用。

➤ Xiong等研究显示，他汀可以延缓WMH的进展，还可以改善患者的认知功能。

2. 脑淀粉样血管病的药物治疗

脑淀粉样血管病（CAA）是一种常见的脑小血管病，其特征是Aβ淀粉样物质在大脑皮质及软脑膜血管壁的渐进性沉积。主要表现为自发性颅内出血，最常见的部位是皮质及皮质下或脑叶等区域。核磁梯度回波序列（GRE）或SWI发现多发微出血对CAA的诊断有提示价值。

1）抗栓 or 不抗栓？

有报道称，在CAA相关的脑出血患者中，脑出血的复发率高达90%，即使患者存在房颤，其出血的风险仍大于抗栓治疗的获益。

中国脑小血管病诊治共识2015推荐，淀粉样血管病引起的脑出血复发率较高，需更严格地控制血压，尽量避免使用抗血小板药物或抗凝治疗药物。

2）他汀治疗

MUCH-Italy研究纳入了3492例脑出血患者，其结果显示他汀类药物会增加脑出血的风险，这种作用在脑叶出血的患者中最为明显。

3）CAA的药物治疗

➤ 除非有极度必要的情况，尽量避免对CAA的患者进行抗血小板或抗凝药物治疗；

➤ 由于CAA患者具有高出血风险，予以他汀类药物治疗时需谨慎。

3. 血管性认知障碍的药物治疗

血管性认知障碍（VCI）是指脑血管病危险因素（如高血压病、糖尿病和高脂血症等）、显性（如脑梗死和脑出血等）或非显性的脑血管病（如白质疏松和慢性脑缺血）引起的从轻度认知损害到痴呆的一大类综合征，是导致痴呆的第二大原因。

1）脑小血管病与血管性认知障碍

➤ 脑小血管病是导致VCI的重要原因之一；

➤ 大量研究显示，皮质下白质损伤（WML）及多发腔隙性脑梗死与患者认知功能下降有关；

➤ 脑微出血（CMB）与认知障碍的关系仍有争议，但CMB的位置可能与认知障碍有关。Patel等研究纳入了116例脑小血管病患者，结果显示仅额叶微出血会影响患者的记忆、执行功能。

2）VCI的治疗

VCI的治疗主要围绕两点展开：一是预防卒中；二是改善认知功能。改善认知功能的药物主要是抗阿尔茨海默病的药物。

➤ 多奈哌齐：Roman等将974例血管性痴呆（VaD）患者2:1随机分至多奈哌齐5mg/d组和安慰剂组，结果显示多奈哌齐5mg/d可以改善患者认知功能（V-ADAS-cog评分），且耐受性较好；

➤ 加兰他敏：Auchus等将788例血管性痴呆（VaD）患者1:1随机分至加兰他敏组和安慰剂组，结果显示加兰他敏可以改善患者认知功能（ADAS-cog评分），且耐受性良好；

➤ 此外，有研究显示卡巴拉汀、他克林、美金刚也可改善血管性认知障碍患者的认知功能。

4. 脑小血管病治疗新进展

1）修复血脑屏障：

➤ Hamidreza等发现西洛他唑可以改善双侧颈动脉封堵大鼠的血脑屏障损伤、白质损伤及运动功能；

➤ Wei等发现粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以改善自发性高血压大鼠的血脑屏障及认知功能；

➤ Nakazaki等发现对自发性高血压大鼠静脉输注间充质干细胞可通过修复微血管结构修复血脑屏障，并改善认知功能。

2）免疫治疗：

Bales等用选择性抗Aβ40抗体Penozumab治疗CAA转基因小鼠，发现Penozumab抗体可以降低发生淀粉样变的血管数量；

3）脑血流自动调节：

➤ 脑血流自动调节功能受损是脑小血管病发病过程中的重要环节；

➤ 脑小血管病患者的脑血流自动调节双侧受损，而半年后随访与急性期调节无明显改善；

➤ 远隔缺血预适应（RIPC）可以改善健康人的脑血流自动调节功能。

最后需要强调的是，脑小血管病并非简单的大血管病因卒中的“缩小版”，治疗应针对其血管病理特征（如内皮功能障碍、血管渗漏或血管舒张功能降低等）进行。特异性靶向治疗是目前防治脑小血管病的策略。