近日，中华医学会第二十次全国神经病学学术会议在苏州隆重举行。在“脑血管病专场14：脑血管病防治（二）”分会场上，来自解放军总医院神经内科的田成林教授带来题为“指南之外的抗血小板药物应用”的精彩报告。

抗血小板治疗的适应证

1.指南推荐的关键适应证及药物

首先看一下AHA/ASA指南中的关键适应证及药物：

在二级预防中，对于非心源性缺血性卒中及TIA患者，阿司匹林单药（I,A）或阿司匹林+缓释双嘧达莫（I,B）可用于预防卒中复发的初始用药；氯吡格雷取代阿司匹林或阿司匹林/缓释双嘧达莫是卒中二级预防合理的选择（IIa,B）。

在早期应用方面，卒中发生后24～48h内可给予口服阿司匹林（I,A）；早期应用氯吡格雷的证据不充分（IIb,C）。

此外，颈动脉或椎动脉颅外段夹层，应用3～6个月的抗血小板药物是合理的（IIa,B）。

2.应抗凝而未抗凝

本来应该抗凝，但由于更重要的原因没有接受抗凝治疗，这类患者大部分也都是抗血小板治疗的适应人群。

▶PFO合并缺血性卒中、TIA，未接受抗凝治疗（I,B）

▶缺血性卒中、TIA合并高凝状态，未接受抗凝治疗（I,A）

▶缺血性卒中、TIA合并AF，未接受抗凝治疗，推荐阿司匹林单药（I,A），或阿司匹林联合氯吡格雷（IIb,B）

▶缺血性卒中、TIA患者，达到抗磷脂抗体综合征的诊断标准，未给予抗凝治疗（I,A）

3.相对低危CE危险因素或高凝状态

▶缺血性卒中、TIA合并二尖瓣环钙化、脱垂，无AF及其他抗凝指征，推荐抗血小板（I,C）

▶缺血性卒中、TIA合并主动脉瓣或非风湿性二尖瓣病变，无AF及其他抗凝指征，推荐抗血小板（I,C）

▶缺血性卒中、TIA患者，主动脉瓣或二尖瓣生物瓣膜置换抗凝3～6m后，长期阿司匹林（I,C）

▶缺血性卒中、TIA患者，抗磷脂抗体阳性，未达到抗磷脂抗体综合征的诊断标准，推荐抗血小板治疗（I,B）

4.双联抗血小板治疗

▶高危TIA、小卒中发病24h内给予阿司匹林、氯吡格雷联合抗血小板治疗，持续21d（IIb,B）

▶缺血性卒中、TIA合并房颤，未行抗凝治疗，阿司匹林联合氯吡格雷或许是合理的（IIb,B）

▶颅内大动脉狭窄导致的TIA、缺血性卒中，发病30天内，阿司匹林联合氯吡格雷治疗3个月（IIb,B）

5.抗凝基础上加用抗血小板

▶缺血性卒中、TIA、房颤合并急性冠脉综合征或支架置入时，可以考虑在抗凝基础上加用抗血小板药物（IIb,C）

▶主动脉瓣或二尖瓣机械瓣置换，置换术前有缺血性卒中或TIA，出血风险较低的患者，推荐在抗凝基础上给予阿司匹林（I,B）

▶风湿性二尖瓣疾病合并缺血性卒中、TIA患者VKA抗凝治疗中再次发生缺血性卒中、TIA，可以考虑加用抗血小板药物（IIb,C）

不推荐使用抗血小板药物的情况

▶不推荐长期阿司匹林联合氯吡格雷（III,A）

▶rtPA溶栓后24h内不推荐加用抗血小板药物（III，C）

▶缺血性卒中、TIA合并AF患者不推荐抗凝联合抗血小板治疗（III,C）

▶风湿性二尖瓣疾病发生缺血性卒中、TIA后给予抗凝治疗，不推荐常规加用抗血小板药物（III,C）

▶不推荐在临床试验之外应用静脉替罗非班、依替巴肽（IIb,C）

国内指南与国际指南的推荐内容基本上差不多，不过也有两个不一样的地方。一个是西洛他唑，来自亚洲人群的研究表明，西洛他唑可作为阿司匹林的替代药物（II,B）。此外，对于TIA、小卒中患者，推荐发病24h内给予阿司匹林、氯吡格雷联合抗血小板治疗，持续21d（I,A）。

指南不能解决的临床困境

1.二级预防抗血小板药物治疗失败

二级预防抗血小板药物治疗失败可以分为临床抵抗和实验室抵抗，前者是指抗血小板药物使用过程中发生缺血性卒中、TIA，可能原因包括病人为非动脉粥样硬化导致的缺血性卒中、TIA患者，也可能是生物利用度不足（依从性、剂量、吸收）、其他途径的血小板激活或治疗过程中出现血小板高反应性。

就氯吡格雷而言，实验室抵抗的最主要原因是CYP2C19基因多态性，此外还有高龄、BMI、糖尿病、慢性肾病、炎症、急性冠脉综合征以及药物的相互作用。阿司匹林实验室抵抗的原因包括其他途径的TXA生成（单核细胞、内皮细胞COX-2介导的TXA合成）；血小板更新加快（应激反应）；COX-1、COX-2、TXA2合成酶的基因多态性；药物的相互作用；以及长期用药后的疗效衰减。

卒中二级预防抗血小板失败的处理

▶进行血小板反应性检测是合理的

▶不把血小板反应性作为唯一因素

▶对于存在血小板高反应性，特别是反复多次证实的血小板高反应性，可以考虑根据血小板反应性调整治疗

▶不存在血小板高反应性的患者，寻找其他导致治疗失败的原因

2.溶栓或桥接治疗后的再闭塞

血管再通后的再闭塞是临床中常见的现象，可恶化临床预后。再闭塞机制包括溶栓后血小板聚集活性增加、动脉狭窄或闭塞的原因。目前没有证据支持溶栓后常规早期加用抗血小板治疗，相关研究结果没有对再闭塞的风险进行分层。药物和机械再通以后的再闭塞更常见于动脉粥样硬化性大动脉病变患者。目前的指南排除了溶栓后24h内的抗血小板药物应用（III,C）。

3.进展性卒中

进展性卒中的机制为大动脉粥样硬化基础上的血栓形成造成动脉管腔狭窄进行性加重或反复血栓脱落。理论上来讲，如果应用了抗血小板药物，卒中仍为进展性的，应联合不同作用机制的药物，且为快速起效，包括非肠溶阿司匹林、氯吡格雷负荷剂量或静脉应用，同时要在血小板功能测定指导下使用。

4.缺血性卒中、TIA、AF合并大动脉病变/介入治疗

指南推荐，缺血性卒中、TIA合并AF患者不推荐抗凝联合抗血小板治疗（III,C）。可能需要抗血小板治疗的情况包括抗凝治疗中发生缺血事件，且可以证明病因为大动脉粥样硬化性，以及需要介入治疗的情况。

从具体策略上来讲，改换为双联抗血小板治疗或者在抗凝基础上加用抗血小板治疗。目前的指南推荐，缺血性卒中、TIA合并房颤，未行抗凝治疗，阿司匹林联合氯吡格雷或许是合理的（IIb,B）；缺血性卒中、TIA、房颤合并急性冠脉综合征或支架置入时，可以考虑在抗凝基础上加用抗血小板药物（IIb,C）。

在抗血小板治疗过程中需个体化应用药物，不过应尽可能遵从以下原则：作用机制的合理性；药代动力学的合理性；前期研究的证据支持；患者个体病理生理机制的支持；以及权衡风险获益比。

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